手性硫中心的关键突破：不对称还原芳基化和烯基化合成 S - 手性亚磺酰胺

在有机硫化合物研究中，传统合成 S - 手性亚磺酰胺的方法复杂、步骤多。研究人员开展了不对称还原芳基化和烯基化合成 S - 手性亚磺酰胺的研究。结果发现可在镍或钴催化下实现该合成。这为相关领域提供了高效方法，意义重大。

　　在化学和生物科学的交叉领域，有机硫化合物的研究一直是一个热门且充满挑战的话题。尤其是含有手性硫中心的化合物，在药物研发、催化、材料科学等多个重要领域都扮演着举足轻重的角色。其中，S - 手性亚磺酰胺因其独特的化学性质，在稳定性和反应活性之间达到了一种精妙的平衡，成为了众多研究的焦点。它不仅可以作为手性助剂，帮助合成其他具有特定手性结构的化合物，还能在金属催化反应中充当配体，甚至自身就能作为高效的有机催化剂，参与多种化学反应。此外，S - 手性亚磺酰胺还是合成一系列 S - 手性药效基团（如亚磺酰亚胺酯、亚磺酰胺、磺酰亚胺基卤化物和亚磺酰亚胺等）的重要前体，在药物发现和开发过程中发挥着不可或缺的作用。

然而，长期以来，合成 S - 手性亚磺酰胺一直面临着重重困难。传统的合成方法通常需要经过复杂的多步反应，并且往往依赖于手性助剂或动力学拆分技术。这些方法不仅操作繁琐、成本高昂，而且产率和对映选择性也不尽如人意。例如，有些方法需要使用特定的手性辅助剂，这些辅助剂不仅价格昂贵，而且在反应结束后难以去除，增加了后续分离和纯化的难度；还有些方法通过动力学拆分来获得手性产物，但这种方式往往伴随着大量原料的浪费，原子经济性较低。此外，现有的一些合成策略在底物的选择上具有很大的局限性，无法满足多样化的合成需求。因此，开发一种通用、高效且简单的 S - 手性亚磺酰胺合成方法迫在眉睫。

为了解决这些难题，南京大学配位化学国家重点实验室、化学与生物医学创新中心（ChemBIC）、化学化工学院，以及南京师范大学化学与材料科学学院、河南师范大学化学化工学院等研究机构的研究人员，联合英国牛津大学化学系的学者，共同开展了一项关于不对称还原芳基化和烯基化合成 S - 手性亚磺酰胺的研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为有机硫化合物的合成领域带来了新的突破。

研究人员在实验过程中，运用了多种关键技术方法。首先，他们采用过渡金属催化的策略，以手性镍或钴配合物作为催化剂，在还原条件下实现了对亚磺酰亚胺的选择性芳基和烯基加成反应。通过精确筛选和优化反应条件，包括催化剂的种类和用量、配体的结构、反应温度、反应时间等，找到了最佳的反应体系。其次，利用密度泛函理论（DFT）计算，对反应机理进行了深入探究，从理论层面解释了反应的选择性和对映体控制模式。此外，借助 X 射线晶体学分析技术，准确确定了部分产物的绝对构型，为研究结果提供了有力的结构证据。

研究结果主要体现在以下几个方面：

1. 反应条件优化：研究人员以亚磺酰亚胺 I 和芳基碘化物 1a 的反应为模型，对反应参数进行了系统的考察。经过大量实验筛选，发现使用 15 mol% 的 Ni (cod)₂作为催化剂，18 mol% 的含有两个 3 - 甲氧基苯基取代基的 4,6 - 双（恶唑啉）配体 L5，在干燥的 CH₃CN 溶剂中，40°C 反应 5 天，可以得到最佳的反应结果。此时，目标产物 1b 的分离产率达到 87%，对映体比例（e.r.）为 96/4。同时，研究还发现，改变催化剂、配体、反应温度、还原剂等条件，都会对反应的产率和对映选择性产生显著影响。例如，使用其他配体（如 L1、L2、L3 等）时，产物 1b 的形成会受到明显抑制，产率和对映选择性都会降低；使用二价镍物种 Ni (dme) Br₂作为催化剂时，虽然能得到一定产率的产物 1b，但对映选择性较差；而使用其他金属（如 Co (dme) Br₂）作为催化剂时，只能得到痕量的目标产物。
2. 底物范围拓展：在优化的反应条件下，研究人员进一步考察了反应的底物范围。结果表明，该反应对于多种芳基碘化物都具有良好的兼容性。无论是含有烷基、芳基、电子给体基团（如苄氧基、甲氧基、甲硫基等）还是电子受体基团（如三氟甲基、三氟甲氧基等）的芳基碘化物，都能顺利参与反应，得到相应的 S - 手性亚磺酰胺产物，产率和对映选择性都较为理想。此外，一些多环芳烃和杂芳基碘化物也能在该反应体系中发生转化，尽管部分杂芳基碘化物（如 4 - 碘吡啶、8 - 碘喹啉）不兼容。对于烯基卤化物底物，研究人员通过筛选，确定了以 Co (dme) Br 作为催化剂，配体 L6，铟粉作为还原剂，ⁿBu₄NBF₄和 3 ? 分子筛（MS）作为添加剂的反应体系，实现了烯基卤化物与亚磺酰亚胺的不对称还原加成反应，合成了一系列手性烯基亚磺酰胺。
3. 合成应用探索：为了展示该合成方法的实用性，研究人员进行了一系列的后续实验。结果显示，反应得到的产物可以进行有效的脱保护反应，并且在脱保护过程中能够保持良好的对映选择性。例如，N-Tr 亚磺酰胺 1b 可以在无水 MsOH 的作用下，转化为伯亚磺酰胺 47，产率为 70%，对映选择性不变；N-TIPS 亚磺酰胺 1e 在 TBAF 的作用下也能顺利脱保护得到产物 47。此外，该方法还可以进行克级规模的合成，并且产物可以进一步转化为多种具有重要应用价值的化合物，如磺酰亚胺基氟化物、磺酰亚胺基氯化物、磺酰亚胺、亚磺酰亚胺等，展示了该合成方法在有机合成中的巨大潜力。
4. 反应机理研究：为了深入理解反应的路径和对映选择性的起源，研究人员开展了多项机理研究实验。通过 X 射线分析，证实了配体 L4 与 NiBr₂(dme) 反应可以形成二价镍配合物 56，但该配合物作为催化剂时效果不佳，这表明 Ni (II) 还原为 Ni (I) 引发反应的途径并非主要反应路径。而使用化学计量的 Ni (cod)₂与配体 L5 反应，得到的结果与催化体系中的结果相符，这突出了 Ni (0) 物种对芳基碘化物的氧化加成，形成 Ni (II) 中间体，随后插入亚磺酰亚胺的重要作用。此外，芳基锌试剂与亚磺酰亚胺 I 反应得到外消旋产物，排除了原位形成芳基锌物种的可能性，证实了锌在体系中作为还原剂的作用。最后，通过 DFT 计算，研究人员详细解析了反应的机理，发现反应的对映选择性主要由迁移插入过程中过渡态的能量差异决定，并且配体与亚磺酰亚胺之间的非共价相互作用对稳定优势过渡态、影响立体选择性起到了关键作用。

综上所述，该研究成功开发了一种高效、选择性的还原加成方法，利用手性镍和钴催化剂，实现了芳基和烯基卤化物与亚磺酰亚胺的反应，生成了具有 S (IV) 立体中心的手性亚磺酰胺。这一成果不仅为合成各种 S - 手性衍生物提供了便利的途径，还通过实验和计算相结合的方式，深入揭示了反应的机理。该研究成果对于推动有机硫化合物在药物研发、材料科学等领域的应用具有重要意义，有望为相关领域带来新的发展机遇。