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为探究空腹胰岛素（FI）与疾病的关系，研究人员聚类分析 FI 相关遗传变异，发现 7 个遗传簇，对疾病防治意义重大。
在人体的健康密码中，血糖的稳定调控一直是至关重要的一环。胰岛素，作为调节血糖的关键 “钥匙”，它的分泌和敏感性一旦出现异常，就如同钥匙 “生锈”，无法正常开启血糖调控的 “大门”，进而导致一系列代谢紊乱问题。2 型糖尿病（T2D）和心血管疾病，这些严重威胁人类健康的 “杀手”，往往与胰岛素的异常紧密相连。
目前，虽然科学界已经知晓空腹胰岛素（FI）水平的变化能在一定程度上预示胰岛素分泌和敏感性的缺陷，是 T2D 和心血管疾病发病的潜在预警信号，但其中具体的分子机制却如同隐藏在迷雾之中，模糊不清。之前针对 T2D 遗传变异的研究，也因为疾病本身的复杂性以及治疗手段对代谢的干扰，难以深入挖掘血糖调节背后的分子奥秘。
为了驱散这层迷雾，来自多个国外研究机构的研究人员携手合作，开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解胰岛素与疾病之间的关系提供了全新的视角。
研究人员运用了多种关键技术方法来揭开这个谜题。首先，他们收集了大量的遗传关联汇总统计数据，这些数据来自于百万退伍军人计划（MVP）、英国生物银行（UKBB）、麻省总医院布莱根生物银行（MGBB）、阿司匹林降低老年人事件研究（ASPREE）、弗雷明汉心脏研究（FHS）等多个队列中的 1104258 名多血统个体。接着，利用贝叶斯非负矩阵分解（bNMF）聚类方法，将与 FI 相关的遗传变异进行聚类分析，找出具有相似生理特征的遗传变异和性状簇。然后，通过计算分区多基因评分（pPS），评估不同簇与多种疾病结局的关联。最后，对蛋白质组进行分析，探究遗传簇与蛋白质丰度之间的关系。
下面让我们来看看具体的研究结果。
- 遗传簇的识别：研究人员通过 bNMF 模型，成功识别出了 7 个独特的遗传簇，这些遗传簇各自有着独特的遗传和性状特征。它们分别被命名为 “FI - 脂肪营养不良簇”“肥胖驱动的高胰岛素血症簇”“内脏脂肪介导的胰岛素抵抗簇”“胰岛素分泌保留簇”“胰岛素分泌增加簇”“胰岛素原簇” 和 “FI - 肝脏 / 脂质簇”。
- 遗传簇与疾病风险的关联：这 7 个遗传簇根据与 T2D 的关联情况，被分为两类。一类是 “非糖尿病性高胰岛素血症” 簇，这类簇虽然会使 FI 水平升高，但并不会增加 T2D 的发病风险；另一类是 “糖尿病性高胰岛素血症” 簇，不仅会提高 FI 水平，还与 T2D 风险增加以及身体脂肪分布、肝脏、脂质和炎症过程的强烈影响有关。
- pPS 与疾病结局的关联：对 pPS 与多种疾病结局的关联进行荟萃分析发现，非糖尿病性高胰岛素血症簇与不同的冠心病（CAD）风险相关。例如，胰岛素分泌保留簇（PIS）的 pPS 每增加 10 个单位，T2D、CAD 和心肌梗死（MI）的发病几率都会降低；而胰岛素分泌增加簇（EIS）虽然会降低 T2D 的发病几率，但却会增加 CAD 和高血压（HTN）的发病几率。糖尿病性高胰岛素血症簇的 pPS 则普遍与 T2D 风险增加有关，不过对于其他代谢结局，如 CAD、MI、中风和估算肾小球滤过率（eGFR）等，影响各不相同。
- 极端 pPS 与疾病关联：当研究人员将个体按照极端遗传风险（pPS 的第 90 百分位数）进行分类时，发现各簇与疾病的关联与主要研究结果基本一致，而且在这一群体中，效应大小显著增加，进一步凸显了高遗传风险所带来的额外风险。
- 不同血统人群中的遗传簇关联：在不同血统人群中进行的特异性分析表明，虽然 FI - pPS 与 T2D 易感性之间的关联方向在所有人群中基本相同，但效应大小却存在显著差异。比如，内脏脂肪簇在西班牙裔人群中显示出更高的 T2D 风险，而在非西班牙裔黑人和非西班牙裔白人中则较低。
- 遗传簇与糖尿病并发症的关联：在对 T2D 患者的亚组分析中，发现 PIS 簇与糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变和胰岛素使用的几率降低有关。而在非 T2D 个体中，FI - 脂肪营养不良簇、肥胖驱动的高胰岛素血症簇和 EIS 簇与 CAD 和 MI 风险增加有关。
- FI - 分区遗传评分的分子分析：通过对蛋白质组的分析，研究人员发现了 447 种与至少一种 FI - pPS 显著相关的蛋白质。不同的遗传簇与不同的蛋白质关联模式相关，这表明它们在分子水平上有着不同的作用机制。此外，还发现内脏脂肪簇存在性别特异性的蛋白质关联，并且这些蛋白质与 MI 风险之间存在潜在的介导关系。
- 与 T2D 遗传簇的比较：研究人员将这些 FI 遗传簇与现有的 T2D 遗传簇进行比较后发现，内脏脂肪簇与 T2D 遗传簇在表型、遗传和蛋白质关联方面都存在明显差异，而其他一些簇则在某些方面与 T2D 遗传簇有相似之处，但在疾病结局关联的方向或效应大小上有所不同。
总的来说，这项研究通过聚类分析 FI 相关的遗传变异和性状，成功识别出 7 个遗传簇，这些遗传簇对 CAD 风险有着不同的影响，而且这种影响并不总是与 T2D 风险一致。这一发现挑战了传统观念中认为 FI 水平升高总是与不良结局相关的观点。此外，研究还通过对蛋白质组的分析，为识别与男性心血管风险相关的潜在治疗靶点提供了新的途径，对 T2D 和心血管疾病的预防和管理具有重要的指导意义。不过，研究也存在一些局限性，例如可能存在的选择偏差、部分数据来自欧洲血统人群等。但这并不影响该研究为后续相关领域的研究提供重要的参考和方向，期待未来能有更多的研究进一步深入探索这一复杂的领域，为人类健康带来更多的福祉。
