仿生手性纳米结构：炎症性肠病靶向治疗的新希望

研究人员针对炎症性肠病（IBD），构建 PEI-L/D-TA@MON 纳米药物，治疗效果良好，具有临床应用前景。

　　炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD），这一听起来有些陌生的疾病，却给患者带来了极大的痛苦。它包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s Disease，CD），是一种慢性、持续性的胃肠道炎症性疾病。患者常常遭受长期腹泻、腹痛、黏液脓血便的折磨，体重下降，生活质量严重受损，而且患结直肠癌的风险也大幅增加，给全球公共卫生带来了沉重负担。

目前临床上治疗 IBD 的药物，如抗炎药、免疫调节剂和止泻药等，大多只能针对单一因素或特定症状，无法打破疾病的恶性循环，缓解率低且有全身副作用。免疫抑制剂还会抑制正常免疫反应，增加严重并发症的风险。生物制剂和小分子药物则受稳定性、溶解性和渗透性影响，疗效不佳。因此，寻找更有效的 IBD 治疗方法迫在眉睫。

中国医科大学的研究人员开展了一项具有创新性的研究，旨在解决 IBD 治疗难题。他们构建了一种模仿生物矿化过程制备的聚乙二醇化聚乙烯亚胺 - L/D - 酒石酸（PEI-L/D-TA）复合物模板化介孔有机硅纳米颗粒（PEI-L/D-TA@MON），并将其应用于 IBD 的靶向治疗。该研究成果发表在《Nature Communications》上。

在研究方法上，研究人员首先收集了 IBD 患者的临床数据和样本，包括内镜和 CTE 影像、淋巴细胞亚群结果、血清和结肠组织样本等，通过多种检测方法明确了 IBD 患者的免疫激活和致病因素。然后，采用仿生合成法，在中性 pH 和环境条件下制备 PEI-L/D-TA@MON，并对其结构和性能进行了全面表征。接着，运用分子动力学模拟、体外实验和体内实验等多种手段，研究了 PEI-L/D-TA@MON 对多种致病因素的清除能力、在体内的靶向性和治疗效果。

研究结果如下：

1. IBD 患者临床特征及致病因素：通过对 IBD 患者临床标本的分析，发现 IBD 患者肠道屏障受损，免疫功能紊乱，血清中脂多糖（LPS）、细胞游离 DNA（cfDNA）和过氧化氢（H₂O₂）水平显著升高，且这些致病因素与炎症程度相关。
2. PEI-L/D-TA@MON 的合成与表征：PEI-L/D-TA@MON 通过简单的混合过程在几秒内快速形成，具有中孔结构和良好的稳定性。其表面带有多种功能基团，包括能与 cfDNA 静电吸引的 PEI、能与 ROS 发生还原反应的四硫键、能吸附 LPS 的硅醇基团以及具有手性识别和炎症定位功能的 L/D-TA。
3. PEI-L/D-TA@MON 体外清除致病因素能力：分子动力学模拟和体外实验表明，PEI-L/D-TA@MON 能有效吸附和清除 LPS、cfDNA 和 ROS，其中 PEI-L-TA@MON 表现出更强的吸附能力，且对 L - 丙氨酸（L-Ala）有明显的手性识别。
4. PEI-L/D-TA@MON 改善细胞内氧化应激和炎症：细胞实验显示，PEI-L/D-TA@MON 具有良好的细胞相容性，能被 RAW 264.7 和 Caco-2 细胞高效摄取。在 LPS 诱导的细胞炎症模型中，PEI-L/D-TA@MON 能显著降低细胞内 ROS 水平，保护细胞免受 LPS 损伤，下调促炎细胞因子 TNF-α 的水平，增强抗氧化酶活性。
5. PEI-L/D-TA@MON 的黏液穿透和黏膜黏附能力：模拟实验和动物实验表明，PEI-L-TA@MON 在模拟病理环境下具有最佳的黏液穿透能力，在肠道黏膜上的黏附能力也最强，能有效积累和渗透到炎症结肠的绒毛中，实现病变定位。
6. PEI-L/D-TA@MON 的体内生物学命运和生物相容性：动物实验显示，PEI-L/D-TA@MON 主要聚集在胃肠道，在 IBD 小鼠的结肠中积累时间更长，且具有良好的血液相容性和生物相容性，对主要器官无明显毒性。
7. PEI-L/D-TA@MON 对 IBD 小鼠的治疗效果：在预防性和延迟性治疗实验中，PEI-L-TA@MON 均能显著改善 DSS 诱导的 IBD 小鼠的临床症状，减轻结肠损伤，降低血清 cfDNA 水平，调节炎症细胞因子平衡，恢复肠道屏障功能，维持免疫稳态。
8. PEI-L/D-TA@MON 的药物递送和协同治疗能力：PEI-L/D-TA@MON 的中孔结构可作为药物载体，负载多种药物后能实现药物的持续释放和靶向递送，增强药物疗效，对 DSS 诱导的 IBD 小鼠有显著的治疗作用。

研究结论和讨论部分指出，PEI-L/D-TA@MON 通过同时清除多种致病因素、实现病变定位，有效治疗 IBD。其快速合成、低成本、无仪器和能源需求、易于大规模生产、低毒等优点，为 IBD 治疗带来了新的希望，也为其他炎症性疾病和肠道病变的治疗提供了参考。这一研究成果具有重要的临床转化前景，有望为 IBD 患者带来更有效的治疗方案。