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研究人员聚焦化学酶法合成，开发新生物催化剂及策略，成果推动多领域发展。
在化学与生物学交叉的前沿领域，化学酶法合成正悄然改变着有机合成的面貌。长期以来，传统有机合成面临诸多难题。一方面，传统催化策略依赖的有机和过渡金属催化剂成本高昂，反应条件苛刻，不仅需要高温、高压，还常使用易燃易爆气体，存在极大安全隐患；另一方面，大量挥发性有机溶剂和高毒性金属的过度使用，对环境造成了严重污染。而生物催化作为一种绿色可持续的替代方法，逐渐受到科学界的关注。但目前生物催化也存在酶的底物范围窄、活性低等问题，限制了其在工业上的大规模应用。为了突破这些瓶颈，来自华沙理工大学（Warsaw University of Technology）和格罗宁根大学（University of Groningen）的研究人员，深入开展了化学酶法合成领域的研究，相关成果发表在《Communications Chemistry》上。
研究人员主要运用了蛋白质工程、计算设计、酶筛选与表征等关键技术方法。通过蛋白质工程改造酶的结构，提升其性能；利用计算设计辅助优化酶的稳定性和活性；对多种酶进行筛选和表征，探索其催化特性和应用潜力。
在酶发现和工程方面，研究人员取得了一系列重要成果。Zhang 等人开发了一种快速的分子体积增加筛选方案，成功鉴定出三种对大体积胺底物具有偏好性的亚胺还原酶（IREDs），其中 IR - G02 IRED 底物范围广泛，能用于合成 135 种以上的仲胺和叔胺，并以高对映选择性（>99% ee）和 48% 的转化率实现了活性药物成分（API）西那卡塞类似物的克级合成。Malca 等人对来自 Sporidiobolus salmonicolor 的酮还原酶（KR）进行优化，通过突变扫描和结构引导的理性设计，获得的变体与野生型酶相比，表观 kcat提高了 64 倍，且在工艺条件下稳定性更好。此外，Campopiano 等人对 α - 氧胺合酶（AOSs）进行结构引导工程改造，使其能够使用更广泛的氨基酸和简化的 N - 乙酰半胱胺（SNAc）酰硫酯底物；Go 等人运用计算设计策略提高了二萜糖基转移酶 UGT76G1 的热稳定性和酶活性；Tang 等人采用基于结构的理性方法改造重组天冬氨酰连接酶，增强了其在广泛 pH 范围内的催化活性；Kawamura 等人利用祖先序列重建（ASR）设计了一种新型 L - 氨基酸氧化酶（HTAncLAAO2），经改造后其对 L - 色氨酸的 kcat提高了 6 倍多。
在化学酶促反应领域，研究也亮点频出。Petermeier 等人展示了一种高效的化学酶促过程，通过控制反应过程中的水活度，实现了生物基酚酸的酶促脱羧和碱催化酰化，能在高底物负载下 3 小时内完成完全转化。Peh 等人对一种新型黄素依赖的卤化酶进行表征，并将其用于农用杀菌剂氟唑菌酰胺的 C - 3 氯化类似物的化学酶法合成。Nieto - Domínguez 等人通过体外酶级联反应，实现了单氟和三氟丙氨酸对映体的合成。Dander 等人开发了一种一锅法连续化学酶法，可将酰胺转化为对映体富集的醇，还完成了药物奥芬那君两种对映体的形式合成；Farkas 等人通过转氨酶催化的立体选择性脱氨和胺化反应，合成了反式 4 - 取代环己烷 - 1 - 胺；Rudzka 等人利用一种源自 Lactobacillus kefir 的醇脱氢酶变体，实现了前手性羰基衍生物的不对称转移氢化。Kobayashi 等人提出了一种一锅法化学酶促串联环化方法，用于合成双环肽。Lim 等人开发了一种可扩展的流动系统，实现了黄素依赖的生物催化。
在化学酶法全合成方面，研究成果同样显著。Milzarek 等人通过酶催化和化学合成相结合，实现了螺孢菌素醇 A - C 的首次全合成，并展示了化学酶法在合成莽草酸衍生的天然产物中的潜力。Müller 等人开发了合成山梨醇内酯 A 及其非天然 C9 类似物的创新路线，该路线更简单高效。Jin 等人报道了一种模块化化学酶促级联组装（MOCECA）策略，用于大规模合成具有不同糖基和神经酰胺表位的神经节苷脂类似物。Nguyen 等人发现了两种来自喜树的细胞色素 P450 单加氧酶，可催化喜树碱的区域特异性 10 - 和 11 - 氧化，为抗癌药物的合成提供关键前体。Seibel 等人通过靶向 β - 氨基酸特异性同源性搜索，鉴定出潜在的细菌大环内酰胺产生菌。Skellam 等人讨论了通过工程真菌酶和生物合成途径进行天然产物组合生物合成的策略。
综上所述，该研究在化学酶法合成领域取得了丰硕成果。通过开发新的生物催化剂和化学酶法策略，不仅解决了传统有机合成和生物催化面临的诸多问题，还为手性 API 和功能材料的经济高效生产提供了新途径。在未来，随着研究的不断深入，化学酶法有望在生物燃料生产、能源供应与存储、合成聚合物的可控回收和生物降解等领域发挥更大作用，推动可持续化学和健康医学的进一步发展。
