基于类固醇生成途径的深度神经网络模型精准预测生物年龄

为解决生物年龄（BA）预测难题，研究人员构建基于类固醇生成途径的 DNN 模型，可精准预测 BA，意义重大。

　　

在时光的长河中，衰老悄然而至，它可不只是岁月流逝那么简单，而是细胞和分子层面的 “大动荡”。随着年龄增长，细胞损伤不断积累，像阿尔茨海默病、帕金森病、骨质疏松等与衰老密切相关的疾病也纷纷找上门，给老年人的健康带来极大挑战。虽然现代医学不断进步，但这些疾病依旧难以治愈，目前主要通过早期诊断和管理来延缓病情发展。在这个过程中，准确评估个体的生物年龄（BA）就显得尤为关键，它能反映人体的生理状态，对理解衰老进程和制定有效干预措施至关重要。然而，BA 的测定十分复杂，受遗传和非遗传因素共同影响，而且目前还没有统一的测量标准。早期依靠肺容量、握力等表型指标的方法既不精确也不规范，预测衰老相关疾病的能力有限。近年来，研究人员开始转向更内在的测量方法，如利用全血细胞计数、生化测试等，但这些方法仍无法直接洞察驱动衰老的生理或代谢途径。于是，组学技术应运而生，其中，类固醇激素作为生理衰老的关键指标，其代谢途径与衰老密切相关，为 BA 预测带来了新希望。

在这样的背景下，国外研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上。研究人员旨在开发一种基于类固醇生成途径的深度神经网络（DNN）模型，以提高 BA 预测的准确性。

为了实现这一目标，研究人员运用了多种关键技术方法。样本方面，从 150 名 20 - 73 岁健康个体中获取血清样本，其中 100 名用于建模，50 名用于验证，且验证集中包含吸烟习惯信息。检测技术上，采用液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）法定量分析 22 种类固醇激素。数据处理时，运用基于累积分布函数（CDF）的比例缩放方法对数据进行预处理，以减少批次效应和个体生理差异带来的影响。同时，利用主成分分析（PCA）评估性别对类固醇浓度的影响，为构建性别特异性模型提供依据。

研究结果如下：

1. DNN 数据集生成：通过 LC - MS/MS 对 150 名个体的 22 种类固醇进行定量分析，排除 2 个异常样本后，将剩余样本按性别分为训练集和验证集。PCA 分析发现性别对类固醇浓度影响显著，不同性别类固醇谱存在差异，支持构建性别特异性模型。此外，研究还发现个体间类固醇浓度存在高度同步性，但也有细微差异。

2. 数据缩放效果：基于 CDF 的比例缩放方法有效保留了类固醇浓度的相对比例，减少了样本间的变异性，且该方法不受 ABO 血型、Rh 血型和种族的影响，增强了数据的一致性和模型的稳健性。

3. DNN 设计：构建的 DNN 模型架构反映了类固醇生物合成的顺序阶段，从孕烯醇酮（P5）开始，到压力指数（PI）、性指数（SI）及最终的 BA 预测。模型初始化时根据类固醇间及类固醇与实际年龄（CA）的 Spearman 相关性设置边缘权重，并使用自定义的加权对称反正切损失（WSATL）函数，通过五折交叉验证优化超参数，有效捕捉了衰老的异质性。训练后的模型显示，皮质类固醇和性激素途径对 BA 预测有显著贡献，且存在性别特异性差异。

4. DNN 模型性能：分析预测 BA 与实际 CA 的散点分布发现，多数预测结果在实际值两倍变化范围内，不同组间预测损失无显著差异，表明模型性能稳定。对吸烟习惯的分析显示，男性吸烟者的生物年龄加速趋势明显，而女性吸烟者无显著差异。

5. 敏感性分析：敏感性分析表明，皮质醇（COL）对 BA 预测的敏感性影响超过 40%，在女性模型中，17α - 羟基孕酮（17 - OH - P4）等类固醇也有稳定的正向影响；在男性模型中，P5 和睾酮（TE）有类似趋势。方差分析（ANOVA）显示，22 种类固醇的输入值对 BA 预测模型解释能力较强，且 COL 与 BA 存在强线性相关性，可作为反映 BA 的可靠标记。

研究结论和讨论部分指出，该研究构建的基于类固醇代谢途径的 DNN 模型，有效捕捉了衰老的异质性和类固醇生成影响的复杂生物过程，揭示了性别特异性差异，突出了类固醇代谢在衰老研究中的重要性。基于 CDF 的比例缩放方法提升了模型的预测能力，但模型在外部数据集的应用受限于完整的类固醇检测。研究还确定了 COL 等与衰老相关的类固醇标记，不过吸烟对生物年龄的影响在不同性别中存在差异，且研究存在样本量小、缺乏详细生活方式数据等局限性。未来研究可通过纵向研究、扩大数据集和对比分析等方式，进一步提升模型的预测能力和临床相关性，有望为个性化衰老干预提供有力支持，帮助人们更好地理解和应对衰老过程。