甲状腺功能与多发性硬化症：双向孟德尔随机化研究揭示关键联系

为探究甲状腺功能与多发性硬化症（MS）因果关系，研究人员开展双向孟德尔随机化研究，发现 FT4等影响 MS 风险，意义重大。

　　在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，神经系统和内分泌系统如同精密运转的齿轮，相互影响、协同工作。然而，有一种神秘的疾病 —— 多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS），打破了这种和谐。MS 是一种常见的中枢神经系统（CNS）自身免疫性疾病，以炎症性脱髓鞘和轴突退变为特征，其病因复杂，涉及遗传和环境等多种因素。而且，MS 常与自身免疫性疾病共病，尤其是甲状腺疾病，这让两者之间的关系扑朔迷离。

以往的研究虽然发现甲状腺功能与 MS 之间存在关联，但因果关系一直不明确。由于传统观察性研究存在选择偏倚、反向因果和残余混杂等问题，无法准确揭示两者之间的内在联系。为了揭开这层面纱，来自福建医科大学厦门弘爱医院皮肤科、哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科等机构的研究人员，开展了一项极具意义的研究。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们深入理解甲状腺功能与 MS 的关系提供了新视角。

研究人员采用了双向孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）方法，并结合中介分析，利用大规模全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）数据，试图厘清甲状腺功能与 MS 之间的因果关系，以及免疫细胞在其中的潜在中介作用。

在研究方法上，数据来源广泛且具有权威性。甲状腺功能减退症（Hypothyroidism）数据来自 FinnGen R9，包含 40,926 例病例和 274,069 例对照；甲状腺功能正常范围内的数据来自针对甲状腺功能的大规模 GWAS 荟萃分析；总体促甲状腺激素（Thyroid-Stimulating Hormone，TSH）水平数据来自另一项涉及众多个体和遗传标记的 GWAS 荟萃分析；MS 数据则来自对多个地区人群的 GWAS 研究。此外，还从 GWAS 目录获取了 731 个免疫细胞表型 GWAS 数据集的汇总统计信息。在选择工具变量（IVs）时，研究人员进行了严格的质量控制，确保分析结果的准确性。同时，运用多种统计分析方法，如 PLINK 软件的聚类程序、多种 MR 方法进行敏感性分析、多变量孟德尔随机化（Multivariable Mendelian Randomization，MVMR）分析以及中介孟德尔随机化分析等，还使用特定工具进行免疫细胞相关基因的富集分析，且所有统计分析均在 R 软件中完成。

研究结果令人瞩目。在双向因果关联评估中，发现甲状腺功能减退症和 TSH 水平升高会降低 MS 风险，而游离甲状腺素（Free thyroxine，FT₄）水平升高则会增加 MS 风险；MS 患者患甲状腺功能减退症和 TSH 水平升高的风险增加，但 MS 对 FT₄水平无显著影响。因果效应分析显示，甲状腺功能对 MS 的影响经多种 MR 方法验证，具有稳定性，不过甲状腺功能减退症和 TSH 在部分检测中存在潜在水平多效性，只有 FT₄与 MS 的关系是稳定的因果关系。MVMR 分析进一步校正潜在多效性影响，中介孟德尔随机化分析表明多种免疫细胞可作为甲状腺功能与 MS 因果关联的中间因素，如 “HLA DR on CD33br HLA DR + CD14” 和 “IgD - CD27 - % B cell” 在 FT₄对 MS 风险的影响中起关键中介作用。免疫细胞相关基因的富集分析发现，相关基因在免疫系统和中枢神经系统相关组织中具有特定表达模式，主要涉及 “免疫系统的正向调节”“淋巴细胞增殖的调节” 和 “抗原加工和呈递” 等通路。

在讨论部分，研究人员指出，FT₄可能与 MS 发病风险增加有关，甲状腺激素对正常髓鞘形成至关重要，FT₄水平升高可能破坏髓鞘维持，进而导致 MS 发生。甲状腺功能减退症和 TSH 降低 MS 风险的机制可能与免疫抑制作用有关。基因富集分析发现人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）相关基因在甲状腺功能与 MS 的中介作用中起重要作用，这与以往研究中 HLA 与 MS 的强关联相符。此外，研究还确定了一些关键免疫细胞在甲状腺功能 - MS 关联中的重要作用，为理解疾病发病机制和治疗干预提供了新方向。

这项研究具有重要意义，它不仅为甲状腺功能与 MS 之间的因果关系提供了遗传证据，还揭示了特定免疫细胞在这一过程中的关键作用，为深入理解甲状腺疾病与自身免疫性疾病之间的复杂联系提供了新视角，为未来针对这些疾病的治疗干预提供了潜在靶点。然而，研究也存在一定局限性，如 GWAS 数据多来自欧洲人群，外推结果时需谨慎；研究受遗传和环境因素共同影响，仅部分阐明了甲状腺功能对 MS 的因果影响。未来研究可采用更精确的表型定义或连续指标，进一步探究甲状腺功能影响 MS 风险的细微机制。总之，这项研究为甲状腺功能与 MS 关系的研究开辟了新道路，期待后续研究能带来更多突破，为相关疾病的防治带来新的希望。