巴西大型队列研究揭示 TK2 缺陷的临床与分子特征

为探究 TK2 缺陷（TK2d），研究人员分析 36 例患者，揭示其临床分子谱，对诊疗意义重大。

　　

攻克罕见病难题：探寻 TK2 缺陷的神秘面纱

在生命科学的微观世界里，有一种神秘的病症 ——TK2 缺陷（TK2d），正悄然影响着患者的生活。TK2d 由胸腺嘧啶激酶 2（TK2）基因双等位基因突变引起，这一突变导致线粒体 DNA（mtDNA）维持缺陷和 mtDNA 耗竭，进而引发一系列严重的健康问题。患者常表现为进行性近端和轴向无力、呼吸功能不全，病情严重程度与发病年龄密切相关。其中，婴儿期发病的患者死亡率极高，而现有的治疗手段有限，使得早期诊断和精准治疗成为攻克这一难题的关键。

在此背景下，来自巴西多个研究机构的科研团队挺身而出，致力于深入剖析 TK2d 的临床和分子特征，为该疾病的诊疗开辟新路径。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为全球医学领域带来了新的希望。

研究方法：多管齐下，精准剖析

研究团队采用了多种先进技术方法，全面深入地研究 TK2d。在样本选择上，他们从巴西六家不同的三级神经肌肉诊所招募了 36 例来自 27 个无关家庭、经分子确诊的 TK2d 患者，构建了具有代表性的研究队列。

在数据收集方面，研究人员通过设计专门的问卷，详细收集患者的临床和分子数据，涵盖了胃肠道症状、疼痛、心脏和中枢神经系统（CNS）受累情况等多方面信息，并结合 MRI、肌电图（EMG）、听力测试、血清肌酸激酶（CK）等辅助检查结果进行综合分析。

在基因检测环节，他们运用商业基因面板、全外显子测序（WES）和桑格测序（Sanger sequencing）技术，精准检测患者的基因变异。利用 Ensembl Variant Effect Predictor（VEP）对变异进行注释，通过自定义 R 脚本筛选，结合多种数据库和软件对变异进行解读和分类，确保基因分析的准确性。

对于接受核苷替代疗法的患者，研究人员制定了详细的临床评估方案，在治疗前及治疗后的不同时间点进行全面评估，密切监测治疗效果。此外，运用 R 软件包进行统计分析，精确计算患病率、描述患者特征，探寻变量间的关联，为研究结论提供坚实的数据支持。

研究结果：抽丝剥茧，发现关键线索

1. 临床特征：多样表现，各有特点：研究共纳入 32 例患者进行详细临床分析，涵盖不同发病年龄段。婴儿期发病的患者病情凶猛，运动发育迟缓普遍，多数在疾病早期就严重受限，需要大量医疗支持，死亡率高，且近半数出现肌肉外症状。儿童期发病的患者，部分能行走但常因疾病进展丧失这一能力，呼吸和吞咽困难常见，肌肉外症状也不少见。成年期发病的患者相对症状较轻，但仍有部分出现运动能力丧失和呼吸问题。此外，多数患者存在运动不耐受，感染会加重症状，肌肉外症状在 30% 的患者中出现，包括神经、眼部、耳部、心脏和胃肠道等多系统受累。
2. 运动评估与自然病史：疾病进展，不容乐观：对 13 例患者进行运动评估和肺功能测试，结果显示患者运动功能和肺功能随着时间推移逐渐下降。五年的随访发现，患者的运动功能评分和肺活量持续降低，表明 TK2d 是一种进行性发展的疾病，病情不断恶化，严重影响患者生活质量和健康状况。
3. 肌肉组织学与基因分析：基因变异，各有影响：部分患者进行肌肉活检，部分呈现线粒体功能障碍特征，部分组织学正常或为神经源性改变。基因分析在 36 例患者中发现 12 种变异，其中 4 种为反复出现的变异。不同变异与不同临床表型相关，例如 p.Thr108Met 变异的患者病情相对温和，而 c.536_538 + 8del 变异可能与中枢神经系统受累有关，p.Arg183Trp 变异则可能与周围神经受累相关。新发现的变异 G91D 经评估为可能致病，但还需进一步研究确定其对蛋白质功能的影响。
4. 核苷替代疗法：显著疗效，带来希望：三名接受核苷替代疗法的患者在治疗后表现出明显改善。运动功能提升，能够进行更多活动；呼吸功能改善，对呼吸机的依赖减少；吞咽功能进步，饮食状况改善；体重增加，整体健康状况好转。这表明该疗法对 TK2d 患者具有显著疗效，为患者带来了新的希望。

研究结论与意义：照亮诊疗之路，开启新征程

本次研究通过对巴西大型 TK2d 患者队列的全面分析，深入揭示了该疾病的临床和分子特征，明确了不同变异与临床表型的关联，为精准诊断和个性化治疗提供了重要依据。同时，核苷替代疗法在部分患者身上展现出的显著疗效，为 TK2d 的治疗指明了方向。

然而，研究也存在一定局限性，如回顾性研究的固有缺陷和数据缺失问题。未来，需要开展更大规模、前瞻性的研究，进一步明确疾病的自然病史，优化治疗方案，提高 TK2d 患者的生活质量和生存率。相信随着研究的不断深入，人类将逐步攻克这一罕见病难题，为患者带来更多的曙光。