揭示 LHbGlu→RMTgGABA→VTADA通路在神经病理性疼痛中的关键作用

研究人员探究神经病理性疼痛相关脑回路，发现 LHbGlu→RMTgGABA→VTADA通路影响痛觉、情感和认知，为治疗提供新靶点。

　　# 神经病理性疼痛研究新突破：一条关键神经通路的发现
在日常生活中，我们都体验过疼痛，大多数时候，疼痛能提醒我们身体受到了伤害。然而，有一种疼痛却格外折磨人，那就是神经病理性疼痛。它是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病引起的，不仅会带来自发疼痛、痛觉过敏和异常性疼痛，还常常伴随着情感障碍和认知功能下降。想象一下，患者不仅要承受身体上的疼痛，还要面对情绪低落、记忆力减退等问题，生活质量严重下降。但目前，我们对这种疼痛背后的大脑神经回路知之甚少，这就像在黑暗中摸索，难以找到有效的治疗方法。

为了打破这一困境，徐州医科大学的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于神经病理性疼痛、情感和认知功能之间的关系，致力于寻找影响这些变化的关键神经通路。研究成果发表在《Neuropsychopharmacology》杂志上，为我们理解神经病理性疼痛提供了新的视角。

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了 spared 神经损伤（SNI）小鼠模型来模拟神经病理性疼痛；运用化学遗传学和光遗传学技术，通过操控特定神经元的活动，探究其对小鼠行为的影响；借助电生理记录技术，记录神经元的电活动，分析神经通路的功能；利用病毒示踪技术，标记神经元，观察神经通路的连接情况。

下面来看看具体的研究结果：

神经病理性疼痛对小鼠行为的影响

研究人员建立了小鼠神经病理性疼痛模型，评估了不同时间点小鼠的痛觉、抑郁样行为和认知能力。结果发现，小鼠在神经损伤后出现了机械和热超敏反应，且这种痛觉过敏在短期（ST，2 周）和长期（LT，6 周）都存在。而抑郁样行为仅在长期神经损伤的小鼠中出现，表现为在悬尾实验和强迫游泳实验中不动时间增加。在认知能力方面，长期神经损伤的小鼠在 Y 迷宫、Morris 水迷宫和新物体识别测试中表现出明显的认知缺陷，如空间记忆和物体记忆能力下降。这表明神经病理性疼痛会导致小鼠短期和长期的感觉超敏，而抑郁和认知障碍则在神经损伤长期存在时才会出现。

LHb 神经元活动与神经病理性疼痛的关系

为了探究与抑郁样和认知障碍相关的神经回路动态变化，研究人员进行了全脑自动检测，发现长期神经病理性疼痛小鼠的 LHb 等多个脑区有更多的 c-Fos⁺细胞，而 VTA 的 c-Fos⁺细胞强度较低。进一步通过光纤光度计记录 LHb 神经元的钙信号，发现长期神经损伤的小鼠在悬尾实验中钙信号的相位反应显著低于对照组，且受伤爪子受到刺激时，LHb 神经元的钙信号快速增加，表明其兴奋性增强。通过化学遗传学方法抑制 LHb 谷氨酸能神经元的活动后，长期神经损伤小鼠的疼痛阈值升高，抑郁样行为和认知障碍得到改善，这说明 LHb^Glu神经元参与了神经病理性疼痛、认知和抑郁样行为的调节。

直接和间接 LHb→VTA 通路对小鼠行为的影响

研究人员发现存在直接的 LHb→VTA 通路和间接的 LHb→RMTg→VTA 通路。通过化学遗传学和光遗传学实验，激活直接通路对慢性神经病理性疼痛小鼠的行为没有影响，抑制该通路也同样无效。然而，抑制间接通路能够显著提高小鼠的疼痛阈值，减少抑郁样行为，改善认知功能；激活间接通路则会使正常小鼠出现疼痛样超敏、认知障碍和抑郁样行为。这表明直接通路对慢性神经病理性疼痛小鼠的行为无作用，而间接通路在疼痛诱导的抑郁样和认知障碍中起着关键作用。

RMTg 在 LHb 和 VTA 之间的作用

通过单突触顺行追踪和逆行追踪实验，研究人员发现 LHb 对 VTA 的直接投射相对稀疏，且对 GABA 能和 DA 能神经元没有明显选择性；而 RMTg 主要向 VTA 的 DA 能神经元投射，且 LHb 输入到 RMTg 和 VTA 的神经元来自 LHb 的不同分区。此外，长期神经损伤小鼠中，参与 RMTg 通路的 LHb 中 c-Fos 数量显著增加，而参与 VTA 通路的 LHb 中 c-Fos 数量无明显变化。这些结果表明，GABA 能的 RMTg 可能是 LHb 输入到 VTA 的关键中继站。

间接通路中爆发式放电 LHb 神经元与疼痛相关障碍的关系

全细胞记录实验表明，长期神经损伤小鼠的 LHb 谷氨酸能神经元的微小兴奋性突触后电流（mEPSCs）频率和幅度显著升高，LHb 诱发的放电频率也更高，且爆发式放电神经元的比例从对照组的 6.02% 增加到 15.19%。进一步研究发现，投射到 RMTg 的 LHb 神经元在长期神经损伤小鼠中，放电频率和爆发式放电神经元的比例都显著增加，而投射到 VTA 的 LHb 神经元的爆发式放电神经元比例无明显变化。这说明参与间接通路的 LHb 神经元具有更强更稳定的突触传递，爆发式放电的 LHb 神经元可能与疼痛诱导的抑郁样和认知障碍有关。

综合上述研究，研究人员得出结论：间接通路 LHb^Glu→RMTg^GABA→VTA^DA在神经病理性疼痛小鼠的情感和认知障碍中起着关键作用，而直接通路 LHb→VTA 对慢性神经病理性疼痛小鼠的行为没有影响。这种差异可能与电路机制、解剖差异和电生理特性有关。该研究为神经病理性疼痛及其相关的抑郁和认知障碍提供了新的治疗靶点，未来或许可以通过调节这条通路来改善患者的症状。同时，研究也指出了 RMTg 在疼痛、情感和认知方面的重要作用，尽管其具体机制尚不清楚，但为后续研究指明了方向。相信随着研究的不断深入，我们将能更好地理解神经病理性疼痛的奥秘，为患者带来更多的希望。