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研究人员利用多性状 GWAS 数据，开展颅顶形状遗传研究，发现新位点，助力理解颅面发育。
颅顶形状遗传研究的背景与意义
人类头部的发育和进化奥秘一直是科学界关注的焦点。从进化的角度看，人类相对其他灵长类动物，大脑体积增大，这促使颅面部骨骼特征共同进化，像圆顶状的颅骨和增加的颅底弯曲度等。这些变化不仅反映在外观上，更在基因层面有着深刻的印记，与颅面部关键基因相关的表观基因组差异，以及基因调控相关的基因组变异，都是现代人类群体内部和之间颅面部差异的重要来源。
在颅面部的众多结构中，颅顶（cranial vault）围绕着新皮质，在颅面发育过程中起着核心作用。理解颅顶的遗传学对于认识颅面疾病至关重要。例如，在胚胎发育早期，神经管的前端会发育形成后脑、中脑和前脑，前脑最终会发育成大脑半球。同时，颅神经嵴细胞（CNCCs）从神经管区域分层并向腹侧迁移，最前端的 CNCCs 形成额鼻骨骼，而后端的 CNCCs 则填充咽弓，形成颌骨的骨骼和软骨。在此过程中，大脑的早期生长速率会影响面部结构的位置，而由轴旁中胚层衍生的颅顶扁平骨通过灵活的缝合线连接，以适应大脑的扩张。一旦大脑和颅面间充质的协调失调，就会导致先天性畸形，如唇腭裂或颅缝早闭。
然而，目前关于颅顶形状的遗传学研究相对滞后。全基因组关联研究（GWAS）虽已在复杂性状研究中取得一定成果，在颅顶形状研究方面却进展缓慢。此前研究仅发现了数十个与颅顶形状相关的基因座，远少于面部和大脑表型相关基因座的数量，这凸显了颅顶遗传学研究存在的巨大空白。为填补这一空白，来自比利时鲁汶大学（KU Leuven）、美国斯坦福大学等多机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Communications Biology》上。
研究技术方法
研究人员利用青少年大脑认知发展研究（ABCD Study）的参与者数据，该数据包含 11880 名 9 - 10 岁男孩和女孩，通过 T1 加权磁共振成像（MRI）等多种方式获取了丰富的信息。研究运用了多种技术手段，如使用 FreeSurfer v6.0.0 和 Meshmonk 软件从 MRI 图像中提取面部、颅顶和中皮质表面；通过主成分分析（PCA）来描述表型；采用条件错误发现率（cFDR）方法，在经验贝叶斯框架下，利用面部形状、大脑形状和骨矿密度（BMD）的 GWAS 数据，降低与颅顶形状关联的假发现率，从而增强对颅顶形状相关单核苷酸多态性（SNP）的发现。
研究结果
- 相关性状中 SNP 的富集：研究发现，与颅顶形状相关的 SNP 在与其他颅面和骨骼性状（如大脑形状、面部形状、BMD 和身高）相关的 SNP 中显著富集。大脑形状能解释 40.6% 的颅顶形状总体变异，且在前几个主成分中解释的变异更多，最高可达 61.3%；面部形状可解释 28.1% 的颅顶形状变异，主要集中在额头和靠近面部的区域。通过计算基因组斯皮尔曼相关性发现，与颅顶形状遗传相关的性状，其 SNP 与颅顶形状正相关的经验可能性更高。在条件 QQ 图分析中，当以大脑或面部形状的 GWAS 的 P 值为条件时，与颅顶形状相关的 SNP 的偏离对角线程度加剧，表明全基因组中与颅顶形状关联的 SNP 数量增加，且这种左移幅度与和大脑或面部形状的关联强度相关。
- 多性状关联的遗传发现：研究人员使用 cFDR 方法进行颅顶形状的多性状关联分析（cFDR - GWAS），以面部形状、大脑形状或 BMD 的 GWAS 数据为条件进行分析。结果共鉴定出 120 个与颅顶形状相关的基因组位点（在 1% cFDR 下），相比无条件分析发现的 46 个位点显著增加。这些位点在不同条件分析中高度重叠，且基于大脑和面部形状数据的 cFDR - GWAS 分析发现的基因组位点更多（分别为 92 个和 83 个），而基于 BMD 数据的分析发现 57 个位点。Lead SNPs 解释的颅顶形状变异模式在不同 GWAS 分析中高度一致，主要在 Bregma 点和顶骨隆起附近区域解释的变异最大。综合所有 lead SNPs，无条件 GWAS 解释了 2.02% 的颅顶形状总体变异，而基于大脑形状、面部形状和 BMD 的 cFDR - GWAS 的 lead SNPs 分别将这一比例提高到 3.38%、2.98% 和 2.32%，120 个 lead SNPs 组合共解释了 4.11% 的变异。
- 关键信号通路的发现：将显著性阈值放宽到 5% cFDR 后，研究人员共鉴定出 328 个独立位点，这些位点解释了 8.53% 的颅顶形状总体变异。通过基因富集分析发现，许多与颅顶形状相关的基因参与了 Wnt、BMP/TGF - β、FGF 信号通路以及视黄酸代谢过程。在 Wnt 信号通路中，发现了多种参与 β - catenin 依赖和独立的 Wnt 信号传导的基因；在 FGF 信号通路中，鉴定出多个在颅面发育中有已知作用的成纤维细胞生长因子；从 BMP/TGF - β 信号通路中，识别出多个细胞外信号配体、受体、信号抑制剂和调节剂；还发现了与视黄酸生物合成和降解相关的基因，表明视黄酸在颅面发育中也起着重要作用。
- 转录因子靶点的富集：研究发现，在间充质转录因子（TF）的靶点处，跨性状关联显著富集。例如，在 RUNX2 的结合位点，与大脑和面部相关的 SNP 对与颅顶相关的 SNP 的富集倍数分别为 1.98 倍和 2.77 倍。通过分层连锁不平衡分数回归（S - LDSC）分析发现，TWIST1 调控的基因组靶点对颅顶形状的遗传力有显著富集，在 TWIST1 缺失或急性耗尽时，相关远端染色质可接近性测定（ATAC）峰对颅顶形状遗传力的富集倍数分别为 20.7 倍和 20.3 倍。同时，在这些峰处的 SNP 与颅顶形状的关联也更显著，在大脑形状和面部形状的 GWAS 中都有体现。
研究结论与讨论
本研究利用多性状关联分析方法，增强了对颅顶形状相关 SNP 的检测，加深了对颅顶形状遗传结构的理解。通过 cFDR - GWAS 分析，发现了大量与颅顶形状相关的基因组位点，这些位点涉及多个关键信号通路，为揭示颅面发育的遗传机制提供了重要线索。
研究结果还表明，大脑形状、面部形状和 BMD 的 GWAS 数据可有效用于识别与颅顶形状相关的基因座，这得益于颅面系统不同组成部分之间广泛的遗传重叠和多效性。许多在颅顶发育中起关键作用的基因，如 RUNX2 和 SP7，其附近的位点与颅缝早闭相关，暗示这些位点可能构成预测颅缝早闭风险和严重程度的多基因背景。
此外，研究中发现的与视黄酸代谢相关的基因，提示胚胎发育过程中视黄酸水平的调节不仅与颅面畸形有关，还可能影响一般人群的颅顶形状变异，且这种影响可能部分由基因 - 环境相互作用介导。
尽管本研究取得了重要进展，但也面临一些挑战。例如，颅面和遗传数据的有限可用性给遗传发现和复制带来困难，3D 颅顶数据的获取存在技术难题和隐私问题。不过，多性状 GWAS 策略为进一步研究复杂性状的遗传结构提供了有效途径，本研究中鉴定的基因座可作为未来研究颅面疾病（如颅缝早闭）的候选基因，有助于提高对这些疾病病因的理解和风险预测能力，为相关疾病的诊断和治疗提供新的思路和方向。
