联合治疗对抗 FLT3 突变的急性髓系白血病：显著增效的新希望

为解决 FLT3 突变的急性髓系白血病（AML）治疗耐药问题，研究人员开展 FHD-286 与 FLT3 抑制剂联合治疗研究，发现联合治疗增效显著，有重要临床意义。

　　急性髓系白血病（AML）是一种严重的血液系统恶性肿瘤，对患者的生命健康构成极大威胁。目前，标准一线治疗方案，包括使用 FLT3 抑制剂（FLT3i），虽能在一定程度上减轻 AML 负担并实现临床缓解，但大多数携带 FLT3 突变的 AML 患者会因治疗耐药的干细胞 / 祖细胞而复发。这就如同在与病魔的战斗中，好不容易取得了阶段性胜利，却因为敌人的 “顽强抵抗”，再次陷入困境。因此，开发新的抗 AML 药物并探究其与 FLT3i 联合治疗的效果，成为了医学领域亟待解决的重要问题。

为了攻克这一难题，美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Blood Cancer Journal》上，为 AML 的治疗带来了新的希望。

研究人员在本次研究中运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，使用了多种细胞系，如 MOLM13、OCI-AML3 等，对细胞进行处理后，通过流式细胞术检测非存活细胞百分比，以此评估药物对细胞活力的影响。在基因和蛋白层面，利用 RNA 测序（RNA-Seq）分析基因表达变化，通过蛋白质组学分析、免疫印迹分析等技术研究蛋白表达情况。此外，还构建了患者来源的异种移植（PDX）模型和细胞系异种移植模型，在动物体内评估药物联合治疗的效果。

研究结果如下：

1. AML 细胞对 FHD-286 的敏感性：携带 FLT3-ITD 的 AML 细胞对 FLT3 和 BRG1（SMARCA4）存在依赖，且对 FHD-286 介导的 FLT3 耗竭和细胞活力丧失敏感。研究人员通过分析多个数据集发现，FLT3 和 SMARCA4 在携带 FLT3-ITD 的 AML 细胞系中是关键依赖基因。低浓度的 FHD-286 就能诱导表达 FLT3-ITD 的细胞系，如 MOLM13、MV4-11 及耐药的 MOLM13-QR 细胞剂量依赖性地丧失活力。同时，FHD-286 处理会使 FLT3 及相关靶基因的 mRNA 和蛋白表达发生变化，如 FLT3、MYC 表达下降，p27 等表达上升。
2. 联合治疗的协同致死作用：FHD-286 与 quizartinib 或 gilteritinib 联合治疗，对携带 FLT3-ITD 的 AML 细胞具有协同致死作用，且 FHD-286 预处理可克服 MOLM13-QR 细胞对 FLT3 抑制剂的耐药性。在 MV4-11、MOLM13 等细胞中，联合治疗的 delta 协同评分较高。在 MOLM13-QR 细胞及携带 TP53 突变的 MOLM13 细胞中，联合治疗也呈现出协同致死效果。FHD-286 预处理 MOLM13-QR 细胞后，能显著恢复其对 quizartinib 的敏感性，并增强对 gilteritinib 的敏感性。
3. 对共表达突变细胞的影响：联合治疗对共表达突变 NPM1 和 FLT3-ITD 的 AML 细胞同样具有协同致死作用。通过对 OCI-AML3 细胞进行基因工程改造，使其表达 FLT3-ITD，研究发现 FLT3-ITD 表达会引起一系列基因表达变化，而 FHD-286 处理则会逆转这些变化。在患者来源的 AML 细胞中，也观察到 FHD-286 能有效降低 FLT3 表达，联合治疗可诱导细胞协同致死，且对正常造血祖细胞影响较小。
4. 体内实验疗效：在异种移植和 PDX 模型中，FHD-286 与 quizartinib 或 gilteritinib 联合治疗展现出卓越疗效。与单一药物治疗相比，联合治疗能更显著地降低 AML 负担，提高荷瘤小鼠的生存率。

研究结论和讨论部分指出，本研究表明 FHD-286 单药治疗可剂量依赖性地诱导 AML 细胞体外活力丧失，而与 FDA 批准的 FLT3 拮抗剂联合治疗，对多种 AML 细胞具有协同致死作用，包括对 quizartinib 耐药的细胞以及携带 TP53 突变的细胞。联合治疗在体内实验中也显著降低了 AML 负担，提高了小鼠生存率。这一研究成果为 AML 的治疗提供了新的策略，即靶向染色质重塑 ATP 酶 BRG1/BRM（SMARCA4/2）与 FLT3-TKI 联合治疗，不仅有望克服 FLT3-TKI 耐药问题，还可能解决由 TP53 突变导致的治疗耐药问题。此外，该研究进一步拓展了 FHD-286 联合治疗的应用范围，支持在临床中对 FHD-286 联合治疗 AML 进行进一步评估，为 AML 患者带来了新的治疗希望。