新发现：miR-221/222 簇缺失精准预测多发性骨髓瘤预后及治疗结局

为改善多发性骨髓瘤（MM）风险分层，研究人员探究 miRNA 谱，发现 miR-221/222 簇缺失可预测不良结局。

　　多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM），这个隐匿在血液中的 “杀手”，在血液系统恶性肿瘤中占据着重要地位，严重威胁着人们的健康。在西方世界，它导致的死亡率约占血癌相关死亡率的 20%。尽管在过去二十年里，随着新型治疗药物的涌现，MM 患者的缓解率和生存率有了显著提高，但它仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤。这主要是因为 MM 患者的复发率居高不下，而且对治疗产生了耐药性。目前，修订后的国际分期系统（Revised International Staging System，R-ISS）是临床中疾病预后和治疗决策的主要风险分层框架，但处于同一分期的患者结局却大相径庭。这就迫切需要开发新的临床工具，来支持个性化的预后评估和定制化的治疗方案。

在这样的背景下，来自希腊的研究人员展开了一项意义重大的研究。该研究成果发表在《Blood Cancer Journal》上。研究人员的目标是深入了解 MM 中微小 RNA（MicroRNAs，miRNAs）的表达谱，寻找与 R-ISS 相关且具有预后意义的 miRNAs，从而为患者的精准治疗提供依据。

研究人员开展了一系列实验，其中主要关键技术方法包括：

1. 样本收集与处理：筛选队列由 141 例新诊断的、未经治疗的 MM 患者组成，收集他们的骨髓穿刺液。同时，使用 Kryukov 等（n=149）和 Aass 等（n=86）的队列作为独立验证队列。
2. 细胞分离与 RNA 提取：从骨髓穿刺液中分离出 CD138⁺浆细胞，并提取总 RNA。
3. miRNA 测序（miRNA-seq）：构建 miRNA-seq 文库，对不同 R-ISS 分期患者的 CD138⁺浆细胞中的 miRNA 进行测序分析。
4. 定量实时 PCR（qPCR）：设计并实施 qPCR 实验，测量 miR-221/222 的水平。
5. 统计分析：运用多种统计方法，评估 miR-221/222 与患者生存和疾病进展的关系。

研究结果如下：

1. miRNA-seq 分析：对 24 例 MM 患者（8 例 R-ISS I 期、8 例 R-ISS II 期和 8 例 R-ISS III 期）的 CD138⁺浆细胞进行 miRNA-seq 分析，发现 miR-221-3p 和 miR-222-3p（miR-221/222 簇）在 R-ISS III 期患者中下调最为明显。
2. 生存分析：在筛选队列（n=141）中，miR-221/222 簇的缺失与患者较差的总生存期（Overall Survival，OS）和无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）显著相关。多变量 Cox 回归分析证实，CD138⁺浆细胞中 miR-221/222 簇的缺失是 MM 患者较差生存结局和更高疾病进展风险的有力预测指标，且独立于 R-ISS 分期、高危细胞遗传学、β2 - 微球蛋白（B2M）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酐水平、高剂量美法仑治疗联合自体干细胞移植（HDM/ASCT）、患者性别和年龄等因素。
3. 风险分层评估：整合 miR-221/222 水平能够显著改善患者的风险分层和治疗结局预测。例如，对于一线化疗反应良好（严格完全缓解 sCR、完全缓解 CR 和非常好的部分缓解 VGPR）的患者，miR-221/222 缺失可预测其较差的生存和更高的疾病进展风险；R-ISS I/II 期且 miR-221/222 缺失的患者，其生存情况和疾病进展风险与 R-ISS III 期患者相似；在标准风险细胞遗传学患者中，miR-221/222 缺失的患者疾病结局明显较差。
4. 临床净获益评估：决策曲线分析（Decision Curve Analysis，DCA）显示，整合 miR-221/222 缺失的多变量预测模型在预测患者 OS 和 PFS 方面，比仅使用一线治疗反应、R-ISS 分期和高危细胞遗传学的模型具有更高的临床净获益。

研究结论和讨论部分表明，该研究首次探讨了 miR-221/222 簇在 MM 中的临床影响。研究发现，MM 患者 CD138⁺浆细胞中 miR-221/222 簇的缺失与短期复发和较差的生存结局密切相关。这一发现不仅有助于更准确地预测患者的治疗结局和疾病进展，还为 MM 的个性化治疗提供了新的潜在靶点。同时，结合 miR-221/222 表达与临床常用疾病标志物的多变量回归模型，能够提高风险分层的特异性，为 MM 患者的现代诊断和管理提供了更有力的支持。未来，进一步研究 miR-221/222 簇的作用机制，有望开发出更有效的治疗策略，改善 MM 患者的预后。