胰岛素抵抗如何影响胎盘？二甲双胍或有新作用

为探究胰岛素抵抗（IR）对滋养层细胞影响及二甲双胍作用，研究发现 IR 致胎盘炎症，二甲双胍可缓解，意义重大。

　　妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus，GDM）就像孕期里的 “暗礁”，悄无声息地影响着母婴健康。它在全球范围内影响着 9 - 14% 的妊娠，是一个日益严峻的公共卫生问题。以往人们总认为高血糖是导致 GDM 不良后果的主要 “元凶”，但胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）在其中的关键作用却常常被忽视。

在正常的孕期里，IR 本是为了给胎儿提供充足的能量，但过度的 IR 就像是脱缰的野马，会使母体胰岛素供应不堪重负，从而引发 GDM。对于那些无法通过生活方式调整血糖的孕妇，胰岛素治疗虽能控制血糖，却可能加重 IR，引发一系列问题。

胎盘在 GDM 的发展中扮演着复杂的角色。当 IR 过度时，胎盘会发生慢性炎症，这与 GDM 的进展和并发症密切相关。细胞焦亡（Pyroptosis）作为一种程序性细胞死亡方式，在 GDM 胎盘里异常活跃，同时线粒体功能障碍也出现了，二者之间的关系却尚不明确。

二甲双胍作为治疗 2 型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM）的常用药，在孕期的使用逐渐增多，可它对胎盘线粒体功能的影响却充满争议，时而有益，时而有害，让人捉摸不透。

为了深入了解这些问题，中国医科大学附属盛京医院的研究人员挺身而出，开展了一项意义非凡的研究。他们希望探究 IR 对胎盘炎症的影响，以及二甲双胍在其中能否发挥保护作用。该研究成果发表在《BMC Pregnancy and Childbirth》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。他们收集了 39 例正常糖耐量（Normal glucose tolerance，NGT）和 42 例 GDM 患者剖宫产术后的胎盘组织，详细记录了孕妇的各项信息。在细胞实验方面，选用 HTR - 8/SVneo 滋养层细胞进行体外培养，通过 TUNEL 和免疫荧光染色、葡萄糖摄取测定、细胞活力和乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase，LDH）释放测定、酶联免疫吸附测定（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）、Seahorse 细胞能量代谢分析等多种实验技术，从不同角度深入探究相关机制。

研究结果如下：

1. IR 与胎盘细胞焦亡介导的炎症：对比 NGT 组，GDM 组孕妇的多项血糖指标、胰岛素抵抗指标明显更高，胎盘细胞焦亡增加，IL - 1β 和 IL - 18 水平显著升高，且这两种细胞因子与 IR 指标紧密相关，这表明 IR 在胎盘炎症中起到了关键作用。
2. NLRP3 相关细胞焦亡和线粒体损伤：用 IR 水平的胰岛素处理 HTR - 8/SVneo 细胞后，细胞活力下降，NLRP3 炎症小体激活，细胞焦亡发生，同时线粒体呼吸功能降低，这说明 IR 会导致滋养层细胞损伤和线粒体功能障碍。
3. 二甲双胍减轻 IR 诱导的细胞焦亡和细胞损伤：不同浓度的二甲双胍处理细胞后发现，二甲双胍能抑制 IR 诱导的 NLRP3、cleaved caspase - 1 和 GSDMD - NT 水平升高，减少 IL - 1β 和 IL - 18 释放，在一定浓度下还能提高细胞活力，主要通过 NLRP3 途径减轻细胞损伤。
4. 二甲双胍增强线粒体生物合成缓解线粒体损伤：治疗剂量的二甲双胍（10 - 100 μM）能提升线粒体呼吸功能相关指标，改善线粒体形态，增加线粒体数量，这表明二甲双胍可通过促进线粒体生物合成来缓解 IR 诱导的线粒体损伤。
5. 二甲双胍减轻氧化应激和 TXNIP 过表达：IR 会使细胞内活性氧（Reactive oxygen species，ROS）水平升高，TXNIP 表达增加，而二甲双胍能降低 ROS 水平，减少 TXNIP 表达，抑制 ROS/TXNIP 途径，从而发挥保护作用。
6. 二甲双胍通过 TXNIP 减轻细胞焦亡：实验表明，二甲双胍能减少 TXNIP 和 NLRP3 的表达及共定位，沉默 TXNIP 后，二甲双胍的保护作用消失，这证实了二甲双胍通过下调 TXNIP/NLRP3 途径减轻 IR 诱导的细胞焦亡。

研究结论和讨论部分指出，IR 会显著损害滋养层细胞的线粒体功能，增加细胞焦亡，而二甲双胍在治疗剂量下，能通过促进线粒体生物合成来缓解线粒体功能障碍，还能通过 ROS/TXNIP/NLRP3 途径减轻细胞焦亡。这一研究为理解 GDM 的病理生理机制提供了新的视角，也为临床治疗 IR 相关的 GDM 并发症提供了潜在的治疗方向。不过，研究也存在一定的局限性，比如使用的 HTR - 8/SVneo 细胞系不能完全替代原代滋养层细胞，临床数据也不够完善。未来还需要进一步研究，以明确二甲双胍在孕期使用的长期影响，为孕妇和胎儿的健康保驾护航。