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这篇综述聚焦超声刺激微泡（USMB）联合传统癌症疗法，探讨其临床疗效、机制及未来方向。
### 背景
癌症是全球主要死因之一，正常细胞异常增殖形成原发性肿瘤，癌细胞还会扩散形成继发性肿瘤或转移灶。目前癌症治疗手段多样，包括化疗、放疗、手术等，患者常接受单一或联合治疗。化疗和放疗是常用的治疗方式，但单独使用往往难以彻底根除癌细胞，因此联合治疗备受关注。
超声刺激微泡（USMB）近年来在癌症治疗研究中崭露头角。微泡直径在 0.5 - 10μm，可作为超声诊断的造影剂和治疗工具。在特定超声压力下，微泡会振动、振荡甚至破碎。低超声压力引发稳定空化，微泡收缩和膨胀；高压力则诱导惯性空化，使其剧烈破裂。这种空化作用能引起细胞机械扰动，诱导声孔效应，实现治疗物质的靶向递送，还能增强肿瘤血管对放疗的敏感性，最终提高抗肿瘤效果。
大量临床前研究表明，USMB 可激活酸鞘磷脂酶（ASMase） - 神经酰胺通路，导致内皮细胞凋亡、血管塌陷和肿瘤细胞死亡。该过程与高剂量放疗（8Gy / 次）有相似之处，且联合使用时效果更显著。在前列腺异种移植模型和纤维肉瘤异种移植模型的研究中，均证实了 USMB 与放疗联合治疗能增强肿瘤反应。此外，化疗联合 USMB 时，神经酰胺也参与诱导体内肿瘤反应，但在临床研究中其作用机制尚不完全明确。
临床联合现有癌症疗法的研究结果
将 USMB 与化疗或放疗联合应用在临床上已被证明具有可行性。这种联合治疗不仅能提高癌症治疗效果，还可降低化疗或放疗的剂量，减少高剂量带来的副作用。目前大多数临床研究集中在 I 期试验，主要评估联合治疗的初步安全性和可行性，后续还需进一步比较不同治疗方案的安全性、有效性和治疗效果。
在胰腺癌治疗方面，Kotopoulis 等人利用 USMB 联合吉西他滨治疗胰腺癌患者，部分患者肿瘤缩小，且患者能耐受更多化疗周期。Dimcevski 等人开展的 I 期临床试验也得到类似结果，患者生存期延长。在胃肠道癌症研究中，Wang 等人对消化系统肿瘤肝转移及胰腺癌患者进行治疗，发现高达 1.0 的机械指数对胃肠道癌症患者治疗是安全的，部分患者病情稳定或有部分缓解。
对于乳腺癌，多项研究显示 USMB 联合化疗效果显著。Zhou 等人的研究表明，联合治疗可使 HER2 阴性乳腺癌患者肿瘤直径明显减小，病理完全缓解率更高，肿瘤血灌注增加。不过，Rix 等人的研究发现，在乳腺癌临床和临床前模型中，应用高机械指数时，临床模型未观察到与临床前模型相似的肿瘤血管化变化，提示需要更多研究来明确 USMB 生物物理参数对癌症治疗的影响。
在结直肠癌肝转移的研究中，Haram 等人评估了 USMB 联合化疗的安全性和可行性，虽治疗安全，但病变反应存在差异，难以得出明确结论。Sonabend 等人研究了 USMB 在打开血脑屏障（BBB）以提高复发性胶质母细胞瘤化疗疗效方面的安全性，发现超声微泡可使脑实质中紫杉醇和卡铂浓度显著提高，但也观察到一些副作用。
放疗是乳腺癌的标准治疗方法之一，但高剂量放疗存在诸多副作用。Dasgupta 等人和 Palhares 等人的临床研究表明，USMB 联合放疗可使部分乳腺癌患者获得完全或部分缓解，且副作用与单纯放疗相似，未出现与 USMB 相关的长期放疗副作用或全身反应。在头颈部癌症患者中，Palhares 等人证实了 USMB 联合放疗的安全性，尽管部分患者出现了放疗引起的急性不良反应，但未发现 USMB 治疗的不良副作用。
Chen 等人探索了 USMB 联合放疗治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM）的安全性和有效性，部分患者病情稳定或有部分缓解，且未发现与 USMB 相关的不良影响。此外，在肝细胞癌患者中，Eisenbrey 等人测试了 USMB 联合经动脉放射栓塞（TARE）的安全性和可行性，发现联合治疗可改善肿瘤反应。
癌症治疗中靶向信号通路
尽管癌症治疗技术不断进步，但癌症生长及对治疗产生抗性的潜在机制仍是治疗失败的主要原因。目前，人们致力于探索可能参与癌症治疗反应预测的信号通路，其中鞘脂 - ASMase - 神经酰胺通路备受关注。
ASMase 是一种溶酶体酶，可将鞘磷脂水解为神经酰胺和磷酸胆碱。内皮细胞分泌的 ASMase 比其他细胞高 20 倍。在受到辐射、化疗药物等应激刺激时，ASMase 会从溶酶体转移到质膜，释放神经酰胺。神经酰胺可自我结合形成富含神经酰胺的膜结构域，作为二级信号信使在细胞内传递死亡信号。相反，鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）由神经酰胺经神经酰胺酶去酰化形成，是神经酰胺的拮抗剂，可促进癌细胞存活和进展。神经酰胺导致内皮细胞凋亡，而 S1P 维持内皮完整性，二者的平衡对维持内皮稳态至关重要。
在多种临床前模型中，已证实这些脂质代谢物在决定细胞命运方面的作用，但在临床上其相关性仍有待更广泛的阐明。一些研究指出，癌症患者体内鞘脂水平存在差异，且与癌症进展相关。例如，Nagahashi 等人发现乳腺癌患者乳腺组织中鞘脂水平高于正常组织；Tsuchida 等人发现有淋巴结转移的乳腺癌患者肿瘤组织中 S1P 水平更高；Moro 等人发现高神经酰胺水平的乳腺癌患者侵袭性较弱。此外，在肝细胞癌患者中也观察到鞘脂上调，但与癌症进展的关系尚未明确；W?tek 等人发现多发性骨髓瘤患者血液中 ASMase 水平降低。
在癌症治疗过程中，不同癌症患者体内神经酰胺及其代谢物的调节情况不同。低分割立体定向体部放疗（SBRT）可提高癌症患者体内神经酰胺水平，有助于预测放疗敏感性。Dubois 等人的 II 期试验表明，在接受低分割 SBRT 联合化疗（伊立替康）的患者中，完全缓解和部分缓解的患者血浆神经酰胺水平在治疗后显著升高，而病情稳定和进展的患者则无明显变化。Sathishkumar 等人的研究也发现，对接受放疗的患者，有反应的患者血清中 S - SMase 和神经酰胺水平升高，而无反应者则无变化。
然而，目前尚无研究描述 USMB 与现有癌症疗法之间的协同作用机制。基于临床前研究结果，ASMase / 神经酰胺通路可能是提高 USMB 和癌症疗法治疗效果的潜在机制。
结论、挑战与未来展望
综上所述，USMB 可被视为一种创新且有前景的方法，用于增强现有癌症疗法的效果。多数患者对这种联合治疗耐受性良好，安全性和可行性较高。但目前的研究存在一定局限性，如研究对象局限于特定癌症类型，样本量较小，化疗药物类型和剂量存在差异，放疗剂量和分割方案不同，患者随访情况也不尽相同。
未来应开展多中心试验，与单中心试验相比，多中心试验能更快招募患者，扩大患者覆盖范围，提高数据的普遍性。临床研究应注重理解癌症行为和发展的分子机制，这对临床医生选择治疗方案具有重要参考价值。此外，研究肿瘤灌注以及信号分子 / 受体的激活和参与情况也将为治疗提供帮助，尤其是深入研究鞘脂代谢在癌症进展和治疗抗性中的作用。
还值得研究的是改变 USMB 与现有癌症疗法的治疗顺序是否会产生不同结果。目前多数放疗相关研究采用先 USMB 治疗后放疗的方案，颠倒治疗顺序并研究其对肿瘤反应的影响具有重要意义。另外，部分研究提到 USMB 治疗时患者体位困难，应设计更完善的超声系统，提高患者舒适度。现有的临床超声系统采用逐步激活治疗单元的方式，治疗时间较长，下一代超声治疗系统应实现所有治疗单元的自动同步激活，以缩短治疗时间。
