综述：肿瘤免疫治疗中 TAM 受体的研究进展

本文聚焦肿瘤免疫治疗中 TAM 受体，剖析其特性、作用及治疗策略，为肿瘤治疗提供新思路。

　　### 肿瘤免疫治疗中 TAM 受体的研究进展
肿瘤免疫治疗旨在激活患者免疫系统以识别和清除肿瘤细胞，是极具开创性的肿瘤治疗方式。TAM 受体家族在肿瘤免疫领域愈发受到关注，其在肿瘤生长过程中扮演着极为重要的角色。本文围绕 TAM 受体家族在肿瘤免疫治疗中的多方面研究进展展开论述。

TAM 受体家族及其配体的结构特征

TAM 受体家族是细胞表面受体酪氨酸激酶（RTKs）的 20 个亚家族之一，包含 TYRO3、AXL 和 MERTK 三个成员。它们的结构相似，都有两个 Ig 样结构域、两个纤连蛋白 III 型（FN III）结构域、一个疏水跨膜结构域和一个酪氨酸激酶结构域。受体 N 端的两个 Ig 样结构域用于结合配体，两个 FNIII 区域则增强受体与配体的相互作用。当受体与配体相互作用时，酪氨酸激酶结构域内的酪氨酸残基会发生磷酸化，进而激活下游信号通路。

TAM 家族受体的配体 Gas6 和 ProS1 属于维生素 K 依赖蛋白家族，二者氨基酸序列的同源性达 42%。它们由 11 - 12 个谷氨酸残基组成的 Gla 结构域、4 个表皮生长因子样重复区域和 1 个性激素结合球蛋白样结构域构成。TAM 受体家族的激活依赖于磷脂酰丝氨酸（PtdSer）的存在，细胞凋亡时，胞内 ATP 减少，胞质 Ca²⁺浓度升高，激活 TAM 受体识别凋亡细胞外表面的 PtdSer，Gas6 和 Pros1 与 PtdSer 结合后，激活 TAM 受体并启动下游信号通路。

TAM 受体在肿瘤微环境中的动力学特征

在肿瘤微环境中，TAM 受体家族的动态特征体现在多个关键方面。它在介导细胞胞吐、调节免疫细胞、分泌炎症因子以及上皮 - 间质转化过程中发挥着重要作用。

TAM 受体的过表达与肿瘤细胞的生长、转移、侵袭和治疗耐药相关。不过，由于其功能多样，在肿瘤免疫治疗中所起的作用并不固定，有时甚至会表现出抗肿瘤的作用。

AXL 的高表达与多种血液和实体肿瘤的治疗耐药有关。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，AXL 异常表达与对厄洛替尼耐药密切相关；在肾细胞癌中，AXL 的异常表达则与对舒尼替尼耐药有关。

在各类血液癌症中，像急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病（AML），MERTK 的表达会升高，这对肿瘤细胞逃避先天免疫监视至关重要。在胶质母细胞瘤中，阻断 MERTK 能够减少 CD206⁺M2 样巨噬细胞的数量，联合放疗可显著减缓肿瘤生长，并增强 M1 样巨噬细胞的激活，从而改善炎症免疫反应。

TYRO3 受体的高表达与多种癌症相关，包括鳞状细胞癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经鞘瘤和多发性骨髓瘤等。进一步研究发现，由于其在调节骨稳态方面的独特生物学活性，TYRO3 在肿瘤骨转移的发展过程中也起到一定作用。

TAM 受体在肿瘤免疫逃逸过程中的作用

TAM 受体家族成员在肿瘤微环境中的表达和调控对肿瘤免疫有着显著影响，它们通过多种机制参与肿瘤免疫的形成、免疫逃逸和治疗耐药过程。

AXL 在调节人类肿瘤中自然杀伤细胞（NK 细胞）和细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）的免疫反应方面发挥着重要作用。在胶质母细胞瘤的肿瘤微环境（TME）中，免疫相关细胞分泌的 Pros1 会刺激胶质母细胞瘤细胞增殖，进而通过磷酸化激活 AXL，增强肿瘤细胞抵抗免疫介导清除的能力。AXL 激活后，肿瘤细胞会产生免疫检查点分子，这些分子能够阻止 NK 细胞杀伤癌细胞，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的检测。在 AML 中，激活 AXL 会提高 BCL - 2 和 Twist 的水平，同时降低 TLR 炎症反应，增强肿瘤细胞的免疫逃逸能力。AXL 的异常表达与 NSCLC 患者的临床病理特征和预后密切相关，它与表皮生长因子受体（EGFR）和 ERBB3 相互作用，维持 NSCLC 的下游信号通路，而这一通路是 NSCLC 肿瘤细胞逃避免疫系统检测的主要机制之一。

MERTK 等 TAM 受体可通过促进肿瘤细胞表面程序性死亡配体 1（PD - L1）的表达，来帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。研究表明，MERTK 能够刺激细胞中 PD - L1 的转录，这一过程不仅调节 MERTK 诱导的细胞死亡，还影响免疫平衡，最终促进肿瘤进展。此外，在肿瘤微环境中，MERTK 还能增强肿瘤细胞对生长因子的独立性，推动细胞周期进展，刺激肿瘤生长，增加肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。同时，MERTK 可激活 M2 巨噬细胞，使其产生更多抗炎细胞因子，营造免疫抑制环境。

TYRO3 通过多种方式影响树突状细胞（DCs）的功能。激活 TYRO3 会对 DCs 的成熟产生重大影响，改变其摄取、处理和呈递抗原的能力，可能导致 T 细胞刺激不足，削弱对肿瘤细胞的免疫反应。TYRO3 还能控制 DCs 从肿瘤微环境向淋巴器官的迁移，进而影响 T 细胞的刺激和数量。在肿瘤微环境中，TYRO3 促使 DCs 转化为抑制免疫反应的表型，通过增加抗炎细胞因子的合成，抑制促炎细胞因子的释放，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。TYRO3 激活还会诱导肿瘤相关巨噬细胞向抗炎的 M2 表型极化，释放的抗炎细胞因子如 IL - 10 和 TGF - β 会阻止 T 细胞的激活和增殖，助力肿瘤细胞逃逸。

调节 TAM 受体家族在肿瘤微环境中的免疫反应

AXL 受体的表达能够增强巨噬细胞的吞噬过程，促进肿瘤细胞的清除。同时，激活 AXL 受体可诱导巨噬细胞释放细胞因子，如 TNF - α 和 IL - 6，这些细胞因子在控制免疫反应、增强机体对抗肿瘤的能力方面发挥着重要作用。不过，AXL 受体的激活会抑制 M1 巨噬细胞的生长，减少炎症细胞因子的产生。它能够通过 PI3K/Akt 信号通路抑制 M1 型巨噬细胞中 iNOS 和 TNF - α 等特定基因的表达，阻碍 M1 型巨噬细胞的促炎状态，同时增强 NK 细胞的功能。AXL 还在 NK 细胞的形成过程中发挥调节作用，激活 AXL 可使 NK 细胞更加活跃，促进其增殖或改变其代谢状态。

在正常生理条件下，MERTK 主要调节死细胞的清除，抑制 NF - κB 的激活，减少 TNF - α 的释放，从而维持免疫耐受，防止过度炎症反应。MERTK 能够结合死亡细胞外表面的 PtdSer，引发吞噬作用。然而，在肿瘤微环境的特殊情况下，肿瘤细胞可能利用 MERTK 来阻碍机体对肿瘤的免疫反应。研究发现，抑制 MERTK 能够降低肿瘤微环境中 PD - L1 的表达，限制肿瘤细胞逃避免疫系统的能力。

TYRO3 存在于 DCs、NK 细胞、单核细胞和巨噬细胞中。激活 TYRO3 有助于 NK 细胞的生长和抗肿瘤功能的维持，能够增强 NK 细胞中 IFN - γ 的产生。IFN - γ 可促进 T 细胞和 NK 细胞的激活、增殖和分化，增强它们识别和清除肿瘤细胞的能力。IFN - γ 还能促使肿瘤细胞产生更多的主要组织相容性复合体 I 类分子，使抗原更易呈现，便于免疫系统识别和清除肿瘤细胞。

TAM 受体家族的信号传导机制

研究表明，激活的 TAM 信号会促进人类恶性肿瘤的多种进程，包括增殖、迁移、侵袭、肿瘤细胞存活、血管生成以及对化疗药物的耐药性。明确 AXL 在阻断免疫反应中的具体功能，是理解如何调节 TAM 表达、提高机体抗肿瘤免疫力的关键前提。

AXL 与 Gas6 的结合能力比 TYRO3 或 MERTK 更强，Gas6 - AXL 轴在肿瘤细胞产生耐药性和逃避免疫系统攻击的过程中起着至关重要的作用。Gas6/AXL 信号通路能够促进肿瘤相关巨噬细胞向 M2 型极化，这一过程有助于肿瘤生长，使肿瘤细胞能够逃避免疫系统的攻击，同时减少肿瘤内 CD4⁺和 CD8⁺T 细胞的数量。激活 TAM 受体可启动 PI3K/Akt 信号通路，该通路在细胞增殖、存活、分化和迁移过程中发挥着关键作用，能够增强肿瘤细胞的存活、生长和抗凋亡能力。激活 AXL 会导致酪氨酸残基磷酸化，加强其与 PI3K p85 亚基和 PLC - γ 等信号分子的结合。Akt 激活后，会给 NF - κB 添加磷酸基团，促使更多的抗凋亡蛋白 Bcl - 2 和 Bcl - xL 生成，形成正反馈回路，进一步增强细胞存活信号。Gas6/AXL 信号通路还能激活 PI3K/AKT，刺激抗凋亡蛋白的产生，抑制 caspase - 3 的活性，阻止细胞凋亡，同时刺激 ERK 和 Akt 信号通路，影响肿瘤细胞的增殖、转移和存活。

抑制 AXL 不仅会对肿瘤细胞产生影响，还能直接作用于免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。AXL 与 DC 和 NK 细胞的负反馈回路有关，中断这些回路能够增强肿瘤周围区域的免疫反应。研究表明，阻断 TAM 受体（如 AXL）可通过减少动物模型中的转移负担来增强 NK 细胞的功能，阻断 AXL 配体 Gas6 的信号传导也能提高 NK 细胞的活性。不过，AXL 是否存在于完全成熟的人类 NK 细胞中仍存在争议。

TYRO3 和 AXL 在信号传导方面存在许多相似之处，二者都能在无配体结合的情况下通过增强表达进行自我二聚化和磷酸化。TYRO3 能够对 Gas6 的激活做出反应，并与 PI3K 的 p85 亚基相互作用，这一相互作用对信号传导至关重要。在涉及 B 淋巴干细胞的多发性骨髓瘤基因表达微阵列分析中，发现 TYRO3 的表达水平上调，在原发性恶性浆细胞白血病和多发性骨髓瘤患者的样本中，也检测到 TYRO3 mRNA 的转录活性，这表明 TYRO3 和 AXL 可能通过与 PI3K 等核心信号分子相互作用，在肿瘤发展过程中发挥重要作用。

MERTK 的激活在细胞信号传导中发挥着重要作用，与许多其他 RTKs 类似，它能触发一系列经典的 RTK 下游信号，包括 ERK1/2 和 Akt。在巨噬细胞中，MERTK 信号传导通过抑制 CaMKII 的活性，促进炎症消退介质的合成，这些激酶在促进细胞侵袭、迁移、血管生成、存活、化学耐药性和转移方面都起着关键作用。MERTK 在 NF - κB 信号传导中的作用具有双重性，在肿瘤细胞中，它激活 NF - κB 以增强存活信号；而在包括巨噬细胞在内的髓系免疫细胞中，它抑制 NF - κB，进而抑制促炎细胞因子的反应。此外，激活 MERTK 不仅通过正常的 RTK 信号通路发挥作用，还能在上皮细胞中激活异常信号，影响 MERTK 巨噬细胞，通过激活 AhR - ALKAL1 促进黑色素瘤的生长和对免疫治疗的耐药性。例如，激活 MERTK 可导致肿瘤细胞上 Akt 依赖的 PD - L1 上调。值得注意的是，MERTK 可能与其他 TAM 家族成员（如 AXL）协同作用。研究发现，在 AXL 驱动的癌细胞系（E0771）和 MERTK 基因敲除的小鼠模型中，单独降低肿瘤负担和提高总体生存率都能引发肿瘤特异性 T 细胞反应，且 MERTK 基因敲除小鼠与 AXL 基因敲除的 E0771 细胞联合使用时，能产生额外的个体效益。

值得注意的是，尽管 TYRO3 和 MERTK 在结构上与 AXL 相似，都能通过 PI3K/Akt 信号通路增强细胞存活，但 Pros1 作为配体无法激活 AXL，这突出了 TAM 受体成员独特的信号特异性。对 TAM 下游信号通路的研究，为未来肿瘤免疫靶向治疗和优化治疗方案奠定了基础。

TAM 受体：肿瘤免疫治疗的新靶点和治疗选择

目前已有证据表明，AXL 的过量产生是多种肿瘤模型对化疗产生耐药性的原因之一，AXL 的功能与对 PI3Kα 抑制剂的耐药性相关。抑制 AXL 可通过 R428 增强肿瘤细胞对 PI3Kα 抑制剂的敏感性，这表明特异性抑制 AXL 可能是克服特定抑制剂耐药性的有效方法。目前，TAM 受体抑制剂在肿瘤治疗中的安全性和有效性正在进行临床试验评估。

虽然 TAM 受体抑制剂在免疫缺陷小鼠中已显示出令人鼓舞的结果，但在免疫健全的动物中进行研究，评估其潜在的不良反应至关重要。例如，敲除 AXL 和 MERTK 基因的小鼠患炎症性结肠癌的几率更高，这凸显了在临床环境中全面评估 TAM 受体抑制剂潜在负面影响的必要性。

研究人员正在探索将 AXL 抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用，以克服治疗耐药性。AXL 受体与多种肿瘤的预后不良和治疗耐药相关，针对 TAM 受体（如 AXL）进行治疗，有望提高当前免疫疗法的有效性，因为 AXL 与肿瘤微环境的多个方面密切相关，包括免疫细胞的吞噬作用、内皮细胞和细胞信号传导以及肿瘤细胞之间的通讯。

研究发现，肿瘤细胞中 TAM 受体的高表达与细胞存活、增殖和迁移的促进有关，这表明针对这些受体的治疗在特定患者群体中可能具有显著疗效。在制定个性化治疗方案时，需要考虑患者的基因组成、肿瘤特征以及 TAM 受体的表达水平。许多人类肿瘤经常过度表达或异常激活 TAM 受体，定制化的治疗方法可能涉及将 TAM 受体抑制剂与其他治疗药物（如 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂或免疫疗法）联合使用，这种综合治疗方法旨在降低肿瘤耐药性，提高治疗效果。在实际应用中，必须根据患者的具体情况调整定制化治疗技术，充分考虑不同个体肿瘤中 TAM 受体表达水平和活性状态的变化，以确保最佳疗效。同时，个性化治疗还应重视 TAM 受体抑制剂可能产生的不良反应，并在临床环境中进行严格评估。通过全面评估 TAM 受体的表达和活性，医疗专业人员能够为每位患者制定个性化的治疗策略，优化治疗效果，避免不良副作用。

挑战与机遇

总体而言，TAM 受体对肿瘤细胞的多种行为，如增殖、对化疗的耐受性、迁移和免疫逃逸等，都有着重要影响。同时，它们在清除凋亡细胞、调节炎症反应和维持免疫细胞功能方面也发挥着关键作用，通过促进肿瘤细胞的生长、存活、迁移和上皮 - 间质转化，在肿瘤发展过程中扮演着重要角色。系统动力学研究表明，TAM 受体的过表达或异常激活与人类肿瘤发生密切相关。

激活肿瘤细胞中的 AXL 受体可使其对免疫系统更具抗性，具体通过改变 NK 细胞和 CTLs 的免疫反应，增加免疫检查点分子（如 PD - L1）的产生，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的检测。在肿瘤免疫逃逸过程中，MERTK 受体在杀伤肿瘤细胞和调节 PD - L1 表达方面起着重要作用。TYRO3 受体则通过影响 DCs 的功能，进而调节 T 细胞的激活和免疫反应，参与肿瘤的免疫逃逸机制。此外，TAM 受体家族在肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤免疫中具有双重作用，也能够抑制肿瘤的发展。早期的具体机制包括影响巨噬细胞的分化、调节巨噬细胞的吞噬作用、增强 NK 细胞的功能以及调节免疫应激和炎症反应。对信号通路的研究揭示了 TAM 受体家族对肿瘤双向调节作用的具体机制，其中 PI3K/Akt 和 Gas6/AXL 是两个尤为关键的信号通路。研究发现，Gas6 - AXL 信号通路在肿瘤耐药性和免疫逃逸过程中起着核心作用。

基于上述研究，明确了 TAM 受体家族在肿瘤免疫过程中的作用。详细探讨了 TAM 受体抑制剂在个性化癌症治疗方案中的应用，为提高治疗效果，还研究了 TAM 受体抑制剂与其他治疗药物联合使用的效果。特别是将 TAM 受体抑制剂与 ICIs（如西妥昔单抗和抗 PD - 1 药物纳武单抗）联合使用，为治疗耐药性肿瘤提供了新途径，可能产生强大的治疗效果。这些研究结果为肿瘤免疫治疗提供了新的见解，为未来的临床应用和药物开发奠定了基础。

然而，该研究领域仍面临诸多障碍。首先，尽管 AXL、MERTK 和 TYRO3 是潜在的治疗靶点，但其过表达与治疗耐药相关，需要更全面的研究来克服这一问题。其次，由于 TAM 受体功能多样，在肿瘤免疫治疗中的作用并不固定，有时甚至会产生抗肿瘤的效果，这增加了制定有效治疗方案的难度。此外，在不影响健康组织中巨噬细胞功能的前提下，特异性调节免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞，以促进抗肿瘤免疫反应，仍然是一个重要挑战。目前的研究尚未能全面评估 TAM 受体抑制剂在临床环境中的潜在不良反应，这也是一个不足之处。

未来的研究需要更深入地了解 TAM 受体在不同肿瘤类型中的具体作用，以及如何特异性地靶向这些受体，避免对正常细胞产生不良影响。纳米药物递送系统的应用可能成为解决耐药问题的重要方法。期待开发新的小分子化学抑制剂和单克隆抗体，以及利用基因编辑技术，通过直接阻断 TAM 受体信号传导或改变肿瘤的免疫环境，提高免疫治疗的效果。