综述:免疫检查点抑制剂(ICIs)相关抗体阳性副肿瘤性神经系统综合征(PNS)的临床及预后特征

【字体: 时间:2025年03月16日 来源:Journal of Neurology 4.8

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  本文系统回顾发现 ICIs 相关抗体阳性 PNS 有独特临床与预后特征,高风险抗体影响预后。

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  # 免疫检查点抑制剂(ICIs)相关抗体阳性副肿瘤性神经系统综合征(PNS)的研究进展

一、引言


在癌症治疗领域,免疫检查点抑制剂(ICIs)凭借独特的抗癌机制,显著改善了众多癌症患者的生存状况。然而,随着 ICIs 广泛应用,其引发的一系列免疫相关不良反应逐渐受到关注,其中副肿瘤性神经系统综合征(PNS)尤为特殊。PNS 是一类由肿瘤诱导机体免疫反应,进而损害神经系统所引发的疾病。ICIs 相关的抗体阳性 PNS,更是给临床治疗和患者预后带来诸多挑战。深入探究这类疾病的临床及预后特征,对优化治疗策略、改善患者生活质量意义重大。

二、研究方法


研究者为全面剖析 ICIs 相关抗体阳性 PNS,展开了一项系统回顾研究。研究时间跨度从数据库建立起始,直至 2023 年 12 月,检索范围覆盖 PubMed 和 Embase 两大权威医学数据库。筛选患者时,严格依据 2021 年 PNS - Care Score 标准,纳入那些抗神经元抗体呈阳性,且确诊为明确(definite)、很可能(probable)或可能(possible)PNS 的患者。这一严谨的筛选流程,确保了研究对象的同质性和研究结果的可靠性,为后续深入分析奠定坚实基础。

三、研究结果


(一)患者基本信息与疾病分类


此次系统回顾共纳入 76 条记录,涉及 108 例抗体阳性的 ICI - PNS 患者。依据 2021 年更新标准,60.2% 的患者被归为明确 PNS,29.6% 为很可能 PNS,10.2% 为可能 PNS。患者年龄中位数为 66 岁,年龄跨度从 26 岁至 82 岁不等,男性患者占比 56.5%。这些数据初步勾勒出 ICIs 相关抗体阳性 PNS 患者的基本画像,提示该疾病在老年男性群体中可能更为高发,为临床医生在诊治过程中提供初步参考方向。

(二)相关肿瘤类型


研究发现,与 ICIs 相关抗体阳性 PNS 关联最频繁的肿瘤类型主要有肺癌、黑色素瘤和 Merkel 细胞癌。肺癌作为全球发病率和死亡率极高的恶性肿瘤,在 ICIs 治疗过程中,与 PNS 的发生存在紧密联系。黑色素瘤,因其对 ICIs 治疗相对敏感,患者接受治疗后,免疫系统变化复杂,易诱发 PNS。Merkel 细胞癌虽相对罕见,但在 ICIs 治疗背景下,同样易引发神经系统的免疫相关不良反应。这表明不同肿瘤类型在 ICIs 治疗时,诱发 PNS 的风险存在差异,临床医生在制定治疗方案和监测不良反应时,需充分考虑肿瘤类型因素。

(三)神经系统症状出现时间


72.2% 的患者在接受 ICIs 治疗后的 6 个月内便出现神经系统症状。这一现象提示,ICIs 治疗后的早期阶段是监测 PNS 发生的关键时期。患者在 ICIs 治疗初期,免疫系统迅速被激活,肿瘤抗原释放,引发免疫反应,可能在短时间内就波及神经系统。早期识别和干预对于改善患者预后至关重要,临床医生需提高对这一阶段的警惕,密切观察患者神经系统症状,以便及时采取措施。

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(四)临床表型与自身抗体


在众多临床表型中,边缘性脑炎(limbic encephalitis)最为常见,占比达 35.2%。边缘性脑炎主要影响大脑边缘系统,患者常出现记忆力减退、精神行为异常等症状,严重影响生活质量。紧随其后的是快速进展性小脑综合征(rapidly progressive cerebellar syndrome),占比 19.4%,患者会出现共济失调、平衡障碍等表现,给日常活动带来极大不便。兰伯特 - 伊顿肌无力综合征(Lambert–Eaton myasthenic syndrome)占比 13.0%,主要导致肌肉无力,尤其是近端肌肉,影响患者肢体运动功能。

从自身抗体角度来看,抗 Hu 抗体(anti - Hu)最为常见,占比 34.3%。抗 Hu 抗体与神经系统广泛损伤相关,常累及多个神经部位,预后相对较差。抗 Ma2 抗体(anti - Ma2)占比 16.7%,主要影响边缘系统和脑干,导致患者出现特定的神经功能障碍。抗 P/Q 电压门控钙通道(anti - P/Q VGCC)抗体占比 14.8%,在调节神经肌肉接头处的信号传递中发挥重要作用,其阳性患者多出现肌肉无力等症状。这些常见的临床表型和自身抗体,为临床诊断和病情评估提供了重要线索,医生可通过检测特定抗体,辅助诊断 PNS,并初步判断疾病严重程度和可能的发展方向。

(五)脑脊液(CSF)炎症情况


63.0% 的患者出现脑脊液炎症,且以淋巴细胞为主。脑脊液作为中枢神经系统的重要组成部分,其炎症反应提示神经系统免疫攻击的存在。淋巴细胞在免疫反应中扮演关键角色,大量淋巴细胞浸润脑脊液,表明免疫系统针对神经系统的异常激活。这不仅为疾病的诊断提供有力证据,还为后续治疗策略的制定提供方向,例如针对免疫炎症的治疗措施可能对改善患者病情具有重要意义。

(六)免疫治疗方案


在免疫治疗方面,皮质类固醇(corticosteroids)成为主要治疗手段,90.9% 的患者接受了该治疗。皮质类固醇具有强大的抗炎和免疫抑制作用,能够迅速减轻神经系统的炎症反应,缓解症状。静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和血浆置换也被应用于部分患者的治疗,但使用比例相对较低。这些治疗方法的选择和应用,为改善患者病情提供了多种途径,但不同治疗方法的疗效差异以及适用人群,仍需进一步研究和探索。

(七)患者预后情况


研究共获取 103 例患者的预后信息,中位随访时间为 4 个月(IQR:2, 10)。令人欣慰的是,56.3% 的患者病情有所改善,这得益于及时的治疗和干预措施。然而,仍有 37.0% 的患者在最后随访时死亡,预后情况不容乐观。进一步分析发现,携带抗 Hu 或抗 Ma2 抗体的患者,病情恶化和死亡率更高(P<0.05)。这表明特定抗体类型与患者预后密切相关,可作为评估患者预后的重要指标。临床医生可依据患者抗体类型,提前制定更为积极的治疗方案,加强监测和干预,以改善患者预后。

四、研究结论


综上所述,边缘性脑炎和抗 Hu 抗体在 ICIs 相关抗体阳性 PNS 中相对常见,多数患者存在脑脊液炎症。停用 ICIs 和使用皮质类固醇是主要治疗手段。高风险抗体,尤其是抗 Hu 和抗 Ma2 抗体,可能是预后不良的危险因素。这一研究成果为临床医生在 ICIs 治疗过程中,早期识别、诊断和治疗 PNS 提供重要依据。未来,还需开展更多前瞻性研究,进一步探索 ICIs 相关抗体阳性 PNS 的发病机制,优化治疗方案,提高患者生存率和生活质量。同时,加强对高风险抗体的研究,深入了解其致病机制,有望开发出更具针对性的治疗方法,为这类复杂疾病的治疗带来新的突破。

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