综述：免疫检查点抑制剂（ICIs）相关抗体阳性副肿瘤性神经系统综合征（PNS）的临床及预后特征

本文系统回顾发现 ICIs 相关抗体阳性 PNS 有独特临床与预后特征，高风险抗体影响预后。

　　# 免疫检查点抑制剂（ICIs）相关抗体阳性副肿瘤性神经系统综合征（PNS）的研究进展

一、引言

在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）凭借独特的抗癌机制，显著改善了众多癌症患者的生存状况。然而，随着 ICIs 广泛应用，其引发的一系列免疫相关不良反应逐渐受到关注，其中副肿瘤性神经系统综合征（PNS）尤为特殊。PNS 是一类由肿瘤诱导机体免疫反应，进而损害神经系统所引发的疾病。ICIs 相关的抗体阳性 PNS，更是给临床治疗和患者预后带来诸多挑战。深入探究这类疾病的临床及预后特征，对优化治疗策略、改善患者生活质量意义重大。

二、研究方法

研究者为全面剖析 ICIs 相关抗体阳性 PNS，展开了一项系统回顾研究。研究时间跨度从数据库建立起始，直至 2023 年 12 月，检索范围覆盖 PubMed 和 Embase 两大权威医学数据库。筛选患者时，严格依据 2021 年 PNS - Care Score 标准，纳入那些抗神经元抗体呈阳性，且确诊为明确（definite）、很可能（probable）或可能（possible）PNS 的患者。这一严谨的筛选流程，确保了研究对象的同质性和研究结果的可靠性，为后续深入分析奠定坚实基础。

三、研究结果

（一）患者基本信息与疾病分类

此次系统回顾共纳入 76 条记录，涉及 108 例抗体阳性的 ICI - PNS 患者。依据 2021 年更新标准，60.2% 的患者被归为明确 PNS，29.6% 为很可能 PNS，10.2% 为可能 PNS。患者年龄中位数为 66 岁，年龄跨度从 26 岁至 82 岁不等，男性患者占比 56.5%。这些数据初步勾勒出 ICIs 相关抗体阳性 PNS 患者的基本画像，提示该疾病在老年男性群体中可能更为高发，为临床医生在诊治过程中提供初步参考方向。

（二）相关肿瘤类型

研究发现，与 ICIs 相关抗体阳性 PNS 关联最频繁的肿瘤类型主要有肺癌、黑色素瘤和 Merkel 细胞癌。肺癌作为全球发病率和死亡率极高的恶性肿瘤，在 ICIs 治疗过程中，与 PNS 的发生存在紧密联系。黑色素瘤，因其对 ICIs 治疗相对敏感，患者接受治疗后，免疫系统变化复杂，易诱发 PNS。Merkel 细胞癌虽相对罕见，但在 ICIs 治疗背景下，同样易引发神经系统的免疫相关不良反应。这表明不同肿瘤类型在 ICIs 治疗时，诱发 PNS 的风险存在差异，临床医生在制定治疗方案和监测不良反应时，需充分考虑肿瘤类型因素。

（三）神经系统症状出现时间

72.2% 的患者在接受 ICIs 治疗后的 6 个月内便出现神经系统症状。这一现象提示，ICIs 治疗后的早期阶段是监测 PNS 发生的关键时期。患者在 ICIs 治疗初期，免疫系统迅速被激活，肿瘤抗原释放，引发免疫反应，可能在短时间内就波及神经系统。早期识别和干预对于改善患者预后至关重要，临床医生需提高对这一阶段的警惕，密切观察患者神经系统症状，以便及时采取措施。

（四）临床表型与自身抗体

在众多临床表型中，边缘性脑炎（limbic encephalitis）最为常见，占比达 35.2%。边缘性脑炎主要影响大脑边缘系统，患者常出现记忆力减退、精神行为异常等症状，严重影响生活质量。紧随其后的是快速进展性小脑综合征（rapidly progressive cerebellar syndrome），占比 19.4%，患者会出现共济失调、平衡障碍等表现，给日常活动带来极大不便。兰伯特 - 伊顿肌无力综合征（Lambert–Eaton myasthenic syndrome）占比 13.0%，主要导致肌肉无力，尤其是近端肌肉，影响患者肢体运动功能。

从自身抗体角度来看，抗 Hu 抗体（anti - Hu）最为常见，占比 34.3%。抗 Hu 抗体与神经系统广泛损伤相关，常累及多个神经部位，预后相对较差。抗 Ma2 抗体（anti - Ma2）占比 16.7%，主要影响边缘系统和脑干，导致患者出现特定的神经功能障碍。抗 P/Q 电压门控钙通道（anti - P/Q VGCC）抗体占比 14.8%，在调节神经肌肉接头处的信号传递中发挥重要作用，其阳性患者多出现肌肉无力等症状。这些常见的临床表型和自身抗体，为临床诊断和病情评估提供了重要线索，医生可通过检测特定抗体，辅助诊断 PNS，并初步判断疾病严重程度和可能的发展方向。

（五）脑脊液（CSF）炎症情况

63.0% 的患者出现脑脊液炎症，且以淋巴细胞为主。脑脊液作为中枢神经系统的重要组成部分，其炎症反应提示神经系统免疫攻击的存在。淋巴细胞在免疫反应中扮演关键角色，大量淋巴细胞浸润脑脊液，表明免疫系统针对神经系统的异常激活。这不仅为疾病的诊断提供有力证据，还为后续治疗策略的制定提供方向，例如针对免疫炎症的治疗措施可能对改善患者病情具有重要意义。

（六）免疫治疗方案

在免疫治疗方面，皮质类固醇（corticosteroids）成为主要治疗手段，90.9% 的患者接受了该治疗。皮质类固醇具有强大的抗炎和免疫抑制作用，能够迅速减轻神经系统的炎症反应，缓解症状。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换也被应用于部分患者的治疗，但使用比例相对较低。这些治疗方法的选择和应用，为改善患者病情提供了多种途径，但不同治疗方法的疗效差异以及适用人群，仍需进一步研究和探索。

（七）患者预后情况

研究共获取 103 例患者的预后信息，中位随访时间为 4 个月（IQR：2, 10）。令人欣慰的是，56.3% 的患者病情有所改善，这得益于及时的治疗和干预措施。然而，仍有 37.0% 的患者在最后随访时死亡，预后情况不容乐观。进一步分析发现，携带抗 Hu 或抗 Ma2 抗体的患者，病情恶化和死亡率更高（P＜0.05）。这表明特定抗体类型与患者预后密切相关，可作为评估患者预后的重要指标。临床医生可依据患者抗体类型，提前制定更为积极的治疗方案，加强监测和干预，以改善患者预后。

四、研究结论

综上所述，边缘性脑炎和抗 Hu 抗体在 ICIs 相关抗体阳性 PNS 中相对常见，多数患者存在脑脊液炎症。停用 ICIs 和使用皮质类固醇是主要治疗手段。高风险抗体，尤其是抗 Hu 和抗 Ma2 抗体，可能是预后不良的危险因素。这一研究成果为临床医生在 ICIs 治疗过程中，早期识别、诊断和治疗 PNS 提供重要依据。未来，还需开展更多前瞻性研究，进一步探索 ICIs 相关抗体阳性 PNS 的发病机制，优化治疗方案，提高患者生存率和生活质量。同时，加强对高风险抗体的研究，深入了解其致病机制，有望开发出更具针对性的治疗方法，为这类复杂疾病的治疗带来新的突破。