综述：小脑疾病的认知特征：有哪些表现？系统综述和荟萃分析

本文通过系统综述和荟萃分析，揭示小脑疾病患者认知缺陷特征，扩展了对小脑认知作用的理解。

　　

小脑疾病认知特征研究的背景

在神经科学领域，小脑一直以来都备受关注。1998 年，Schmahmann 和 Sherman 首次描述了与小脑病变相关的认知缺陷，即小脑认知情感综合征（Cerebellar Cognitive Affective Syndrome，CCAS）。这一综合征涵盖了执行功能（如转换思维、工作记忆和抽象推理）、语言（像语法缺失和韵律障碍）、空间认知（包括视觉空间记忆和组织）以及情感和行为变化（例如行为抑制障碍和情感迟钝）四个关键领域的损伤，对患者日常生活产生了深远影响。

随着研究的不断深入，小脑与认知之间的联系逐渐被揭示。小脑通过与大脑皮层、基底神经节、中脑和边缘系统的广泛连接，参与了多种认知过程。然而，尽管小脑疾病相关的认知功能障碍在文献中已有不少报道，但对其认知特征的全面概述却一直缺失。此前的研究大多存在规模较小、研究对象局限于特定病因、使用不同的神经心理学测试评估认知领域等问题，这使得不同研究结果难以直接比较，即便针对同一病因的研究，在受影响的认知领域方面也存在矛盾发现。此外，越来越多的证据表明，除了最初描述的四个关键领域，（言语）记忆、程序性学习、序列处理以及社会认知等领域也与小脑疾病相关，而社会认知并未被纳入 CCAS 的原始描述中。因此，全面回顾小脑疾病的认知特征，对于深入了解小脑疾病的认知后果具有重要意义。

研究方法

本研究严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南，并在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO；CRD42023482954）进行了预注册。

在研究选择和纳入标准方面，研究对象需为临床诊断为小脑疾病的成年人（≥18 岁），涵盖所有原发性小脑病变病因。患者被分为两组：一组是小脑局灶性孤立性病变患者（包括手术、缺血性或出血性病变）；另一组是退行性疾病患者（包括遗传性和散发性类型），其特征为小脑萎缩，多系统萎缩（Multiple System Atrophy，MSA）患者仅纳入小脑亚型（MSA-C）。认知功能通过客观、经过验证的神经心理学测试进行评估，主观测量结果（如问卷）以及筛查工具（如蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、简易精神状态检查表（Mini-Mental State Examination，MMSE）和 CCAS 量表）被排除在外。只有能计算效应量的个体测试结果才被纳入研究，若文章信息不完整，会联系相应作者获取具体数据。同时，仅考虑实证研究，无语言限制，排除未报告原始数据的文章、会议摘要、综述和单病例研究，以避免数据重叠。

文献检索采用了电子数据库和手动检索相结合的方式。电子数据库包括 Embase、MEDLINE、PsycINFO 和 Web of Science，手动检索则通过筛选纳入研究和相关综述的参考文献进行。检索词由拉德堡德大学图书馆的经验丰富的图书管理员协助编制，应用于文章标题、摘要和关键词。检索于 2023 年 11 月 14 日进行，并于 2024 年 7 月 17 日更新。检索结果导出到 Covidence 系统评价软件进行筛选和审查，由两名评审员（S.R. 和 F.B.）独立审查文章，如有分歧，则由第三名研究人员（R.P.C.K.）达成共识。

数据提取内容包括研究年份、样本量、研究限制、参与者人口统计学信息（国家、性别、年龄和教育程度）、小脑疾病特征（类型、发病年龄和疾病持续时间）、局灶性病变的位置以及主要结局测量。若原始结果未以均值和标准差报告，则通过标准误（SEM，SD=SEM×n?）、95% 置信区间（）或中位数和四分位数间距使用适当方法进行估计。主要结局测量为神经心理学测试表现，根据 Lezak 等人的方法并与资深临床神经心理学家（R.P.C.K.）协商，将结果分为言语智力、视觉空间技能、语言、注意力、执行功能、工作记忆、情景记忆、处理速度和社会认知等认知领域，必要时进一步细分（如社会认知分为情绪识别和心理理论）。

采用批判性评价工具和非随机研究的偏倚风险评估工具（Risk of Bias Assessment Tool for Nonrandomized Studies，RoBANS）对纳入文章的质量和偏倚风险进行评估，评估标准涵盖参与者选择、数据收集、结局报告质量以及偏倚风险等方面。

认知结局通过转换为 Hedge's g 效应量进行量化，以校正小样本量。计算所有认知结局测量的效应量（ES）和 95% 置信区间（95% CI），并汇总为每个测试的一个效应量，随后进一步汇总到认知领域和子领域。对所有认知领域和子领域进行随机效应荟萃分析，主要分析针对整个患者群体（所有病因），次要分析则针对局灶性病变组和退行性病变组进行。对于效应量较大的三个认知领域，还进一步探索了子领域的效应量。使用 RStudio 3.6.2（Metafor 包）进行统计分析，显著性水平设定为 0.05，R 代码通过开放科学框架（https://osf.io/3a95q/）共享。效应量 0.2 - 0.5 被认为是小效应，0.5 - 0.8 为中等效应，大于 0.8 为大效应。结果通过森林图进行可视化展示，并使用I2和τ2统计进行敏感性和异质性分析，I2用于衡量观察到的方差中反映真实效应量差异的比例，τ2用于估计真实效应量方差。通过 Egger 回归检验评估潜在的发表偏倚，并检查漏斗图的不对称性，使用失效安全 N 方法计算需要添加的平均零结果研究的最小数量，以判断结果对发表偏倚的稳健性。

研究结果

文献检索共获得 8173 篇文章，手动检索额外发现 5 篇，去除重复后，对 4938 篇文章进行标题 / 摘要筛选，排除 4576 篇，对剩余 362 篇进行全文评估，最终纳入 129 篇研究。

纳入的 129 篇文章共涉及 3140 例小脑疾病患者，其中大多数（n=2252，来自k=91项研究）为退行性小脑疾病患者，至少 990 例患有脊髓小脑性共济失调，387 例患有隐性共济失调，193 例患有 MSA-C。较小比例（n=773，来自k=36项研究）为小脑局灶性孤立性病变患者，其余 115 例来自 4 项病因混合的研究。患者平均年龄为 49.9 岁，男性比例从 20% 到 100% 不等。多数研究（k=111）使用健康参与者的对照数据（n=2644），其余研究使用对照队列的标准化结果（k=18）。75 项研究（58%）对对照 / 标准化数据进行了年龄、性别和教育程度的匹配 / 校正。研究在 27 个不同国家进行，德国（k=21）和美国（k=20）的研究最多，研究发表时间在 1984 年至 2024 年之间。部分研究还报告了认知筛查结果（MMSE：k=48；MoCA：k=9），但报告 MMSE 评分的研究中仅 2 项得分低于临界值（24 分），报告 MoCA 评分的研究中仅 1 项得分低于临界值（26 分）。

质量评估结果显示，参与者选择质量总体良好，仅 2 项研究未报告纳入标准。5 项研究未报告疾病特征，多数研究未完整报告数据评估的适宜性。结局测量质量总体良好，除 1 项研究外，认知测试和规范数据均明确。但并非所有研究都对年龄、性别和教育水平进行了校正或匹配，仅少数研究报告了表现偏倚（k=4），近一半研究（k=62）报告了 attrition 偏倚。约一半研究（k=68，52%）认为运动障碍和构音障碍等潜在混杂因素无风险，26%（k=33）认为风险较低，22%（k=28）未描述。

荟萃分析结果表明，小脑疾病患者在所有认知领域的表现均显著差于对照组 / 标准化数据。最初描述的 CCAS 特征（语言、执行功能和视觉空间技能）是最常测试的领域，但处理速度（ES [95%CI]= -0.83 [-1.04, -0.63]）、语言（ES [95% CI] = -0.81 [-0.94, -0.67]）和社会认知（ES [95% CI]= -0.81 [-1.19, -0.42]）的效应量最大。执行功能（ES [95% CI]= -0.68 [-0.83, -0.54]）、视觉空间技能（ES [95% CI]= -0.68 [-0.79, -0.57]）、情景记忆（ES [95% CI]= -0.64 [-0.74, -0.54]）、言语智力（ES [95% CI]= -0.56 [-0.70, -0.42]）和注意力（ES [95% CI]= -0.56 [-0.97, -0.14]）为中等效应量，工作记忆（ES [95% CI]= -0.48 [-0.58, -0.37]）为小效应量，所有显著性水平均低于 0.0086。各认知领域的异质性（I2）不同，但多数领域较高。社会认知和注意力领域的失效安全 N 值较小，表明荟萃分析结果对发表偏倚的稳健性可能较低，Egger 回归检验显示语言和执行功能存在潜在发表偏倚。语言领域中，单词生成的效应量最大（[95% CI]= -0.91 [-1.05, -0.76]，span data-custom-copy-text="\(p0.0001\)"p<0.0001，k=81），命名、理解和阅读的效应量较小（分别为 -0.43 [-0.62, -0.25]， -0.27 [-0.49, -0.06]， -0.24 [-1.38, 0.91]）。社会认知领域中，心理理论的效应量较大（[95% CI]= -0.83 [-0.42, -0.24]，p=0.0056，k=6），而情绪识别的效应量较小（ -0.49 [-0.90, -0.08]）。

对局灶性小脑病变和退行性小脑疾病患者分别进行分析，结果显示两组在多个认知领域（处理速度、语言、视觉空间技能和言语智力）的认知缺陷程度存在明显差异，退行性病变组的认知表现大多比局灶性病变组更差。局灶性小脑病变患者中，社会认知的效应量最大（ES [95% CI]= -0.78 [-1.23, -0.32]），注意力有中等正效应量（ES [95% CI] = 0.58 [-0.34, 1.49]），但这两个领域的研究数量较少（k=2和k=3）。除局灶性病变组的言语智力（p=0.0284）和注意力（p=0.2197）外，所有显著性水平均低于 0.0013。

讨论

本荟萃分析综合了大量关于小脑疾病认知功能障碍的研究，纳入了 129 项研究中的 3140 例患者，全面分析了小脑疾病患者的认知特征。结果表明，小脑疾病患者在所有认知领域均存在显著缺陷，其中处理速度、语言（尤其是单词生成）和社会认知（特别是心理理论）方面的缺陷最为突出。值得注意的是，处理速度和社会认知的缺陷并未在 CCAS 的最初描述中提及，且也未明确纳入广泛用于小脑疾病患者认知筛查的 CCAS 量表中。小脑可能通过小脑 - 皮质连接回路在认知处理速度中发挥作用，这在健康受试者的功能神经影像学研究中得到了证实。本研究中语言领域的损伤与专家共识一致，即小脑参与语言过程，且单词生成的效应量最大，这通常通过言语流畅性测试进行评估，但需注意语言领域可能存在选择性发表偏倚。社会认知领域虽发现了较大效应量，但由于研究数量有限，结果的置信区间较大，需要更多研究来深入了解小脑疾病中社会认知障碍的程度。尽管小脑与社会认知的关联最初未被认识到，但近年来，小脑在社会互动以及一些神经精神疾病（如精神分裂症和自闭症）的心理理论缺陷中的作用受到了越来越多的关注。

研究还发现，不同研究间认知测试结果存在较大异质性，I2值在 65% - 89% 之间。这可能是由于使用的神经心理学测试不同、认知领域的定义和划分存在差异，以及纳入研究的小脑疾病病因多样。由于潜在相关变量众多且研究数量相对较少，无法进行元回归分析来确定影响认知结果变异性的变量。

小脑疾病的认知特征在不同类型间可能存在差异，退行性病变组的认知表现总体比局灶性病变组更差。这可能是因为退行性疾病常伴有小脑外的病变，例如在某些脊髓小脑性共济失调亚型（如 SCA1、2、3 和 7）中，除了小脑 - 皮质回路受损外，皮质纹状体的破坏也会导致更广泛的认知缺陷。此外，退行性疾病患者由于长期患有进行性神经系统疾病，身体和心理负担可能会加重认知症状。

研究结果可能受到多种因素的影响。运动症状（如上肢运动困难、构音障碍和视觉问题）可能会干扰认知测试结果，虽然多数研究报告了这些潜在混杂因素，但未采取有效措施进行校正。神经 otropic 药物的使用（如抗胆碱能药物和苯二氮?类药物）和共病情况通常作为排除标准，但部分局灶性病变研究未充分描述病变的可靠性，无法排除幕上病变的存在。情感症状（如焦虑和抑郁）在小脑疾病中较为常见，且是 CCAS 情感成分的一部分，但未常作为排除标准，其与认知之间的相互作用可能影响认知结果。年龄也是影响认知结果的因素之一，但多数研究（95%）对年龄进行了匹配或校正，大部分研究（84%）也对教育水平和 / 或智商进行了匹配或校正。小脑肿瘤患者接受放射治疗可能影响认知结果，但涉及肿瘤的 5 项研究中仅 1 项报告了放射治疗情况，排除这些研究对多数认知领域效应量影响较小，但对处理速度和注意力有较大影响。

本研究存在一些局限性。首先，由于纳入的多数研究仅报告了群体水平的神经心理学结果，无法进行个体水平的分析。其次，未考虑认知表现随时间的变化，局灶性病变后进行神经心理学评估的时间以及退行性疾病组的疾病持续时间存在差异，纵向研究可能有助于更清楚地了解其对认知结果的影响。最后，即使是局灶性病变，也可能并非真正局限于小脑，部分研究未详细描述这一情况，无法完全排除幕上病变的存在。

综上所述，小脑疾病对认知的影响广泛，超出了 CCAS 最初描述的范围。医疗保健专业人员应充分认识到小脑疾病患者可能出现的各种认知问题，这些问题可能严重影响患者的日常生活。本研究首次对小脑疾病的认知结果进行荟萃分析，有助于深入理解小脑在认知中的作用，为更有针对性的干预和治疗策略提供了理论依据，也为未来相关研究指明了方向。