血小板 tau 水平：亨廷顿病严重程度的潜在生物标志物

为探究外周 tau 能否作为亨廷顿病（HD）认知功能障碍的生物标志物，研究发现血浆和血小板 tau 水平与 HD 疾病阶段相关。

　　

亨廷顿病研究新突破：血小板 tau 水平或可精准反映疾病严重程度

在神经科学领域，亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）一直是研究的重点对象。这是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由亨廷顿基因（HTT）外显子 1 中 CAG 重复序列扩增超过 36 次引起，异常的突变蛋白在大脑中不断积累，逐渐侵蚀患者的认知、运动和精神功能 ，严重影响患者生活质量，目前却缺乏有效的早期诊断和病情监测手段。

在众多神经退行性疾病中，tau 蛋白扮演着关键角色。它本是一种主要存在于中枢神经系统神经元中的微管相关蛋白，在正常生理状态下，tau 蛋白与微管紧密结合，维持细胞内微管结构的稳定，保障神经细胞内物质的正常运输。但在疾病状态下，tau 蛋白就像被 “按下了错误开关”，发生异常磷酸化和截断，脱离微管并在细胞内形成聚集体，最终导致神经元功能紊乱甚至死亡。在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等疾病中，tau 蛋白的这些变化已被证明与认知能力下降密切相关，其在脑脊液和血液中的水平也成为了评估疾病进展的重要生物标志物。

然而，在 HD 患者中，虽然已经知道 tau 蛋白在大脑特定区域会积累，且其水平与疾病严重程度似乎存在关联，但 tau 蛋白在 HD 患者外周血中的变化情况却知之甚少。此前仅有少量针对 HD 外周 tau 的研究，样本量小且多在小鼠模型中进行，无法确切地告诉我们外周 tau 能否作为 HD 患者认知功能障碍和疾病严重程度的有效生物标志物。

为了填补这一空白，来自加拿大和英国多个研究机构的研究人员展开了深入研究，其成果发表在《Journal of Neurology》上。

研究人员从加拿大魁北克市、蒙特利尔和英国剑桥的 HD 诊所招募了 HD 基因携带者和年龄、性别匹配的健康对照者。获得研究伦理委员会批准并征得参与者知情同意后，采集了他们的血液样本，并详细记录了参与者的健康状况、用药信息以及临床评估数据，包括统一亨廷顿病评定量表（cUHDRS）评分、总功能能力（TFC）评分等。

在样本处理上，研究人员分别对血浆、血小板和外周血单核细胞（PBMC）进行了分离和处理。通过 Western blotting 技术检测血小板和 PBMC 中的 tau 蛋白，利用 Simoa 技术测定血浆中不同形式 tau 蛋白（如 N 端 tau（NTA-tau）、磷酸化 tau（p-tau¹⁸¹、p-tau²³¹）和总 tau（t-tau））的水平 。

研究结果显示，在血浆中，与健康对照者相比，HD 患者血浆中的 NTA-tau、p-tau¹⁸¹和 p-tau²³¹水平随着疾病进展而增加。其中，NTA-tau 在 HD 患者血浆中的水平升高最为显著，且与 cUHDRS 评分和简易精神状态检查表（MMSE）评分显著相关；p-tau¹⁸¹则与 TFC、MMSE 和 Addenbrooke 认知评定量表修订版（ACE-R）评分显著相关，这表明血浆中的这些 tau 蛋白形式与 HD 患者的临床损伤程度密切相关。

在 PBMC 中，研究人员发现 t-tau 水平在 HD 基因携带者中升高，但这种升高与疾病阶段、CAG 重复长度等临床指标并无明显关联。

血小板中的 tau 蛋白变化则更具研究价值。HD 患者血小板中的 t-tau 水平显著升高，且与疾病严重程度密切相关，具体表现为与 TFC 评分和疾病阶段显著相关。这一结果暗示血小板中的 t-tau 可能是反映 HD 疾病进展和严重程度的重要指标。

研究结论表明，在 HD 患者中，不同血液成分中的 tau 蛋白水平均有变化，血浆中的 p-tau¹⁸¹和血小板中的 t-tau 与疾病进展和症状严重程度关系最为密切。特别是血小板 t-tau，在疾病各阶段均稳定升高，具有作为 HD 生物标志物的巨大潜力，后续值得进一步深入研究。

此次研究首次全面评估了 HD 患者血小板中的 tau 蛋白水平，为 HD 的诊断和病情监测开辟了新方向。以往 HD 的诊断和病情评估主要依赖临床症状和昂贵、有创的检查方法，而现在血液中 tau 蛋白水平的检测或许能为医生提供一种更便捷、微创的手段，帮助他们更早、更准确地判断疾病进展，为患者制定更个性化的治疗方案。同时，这一研究成果也为未来开发针对 HD 的新型治疗方法提供了潜在的靶点，有望推动 HD 治疗领域的重大突破。相信在科研人员的不断努力下，人类对亨廷顿病的认识和治疗将取得更大的进步。