揭秘：胶质母细胞瘤外泌体经 RAC1 驱动小胶质细胞 M2 极化的分子机制

研究人员探究胶质母细胞瘤外泌体经 RAC1 促小胶质细胞 M2 极化机制，发现 RAC1/AKT/NRF2 通路参与。

　　目的：胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）与小胶质细胞之间由外泌体介导的通讯对免疫抑制微环境形成的影响仍有待探索。在免疫抑制环境中，肿瘤相关巨噬细胞更倾向于呈现 M2 样表型。本研究旨在探究 GBM 来源的外泌体通过 RAC1 促进小胶质细胞 M2 极化的分子机制。
方法：从公共数据库收集 GBM 中 RAC1 的表达数据。通过颅内立体定向注射建立 C57BL/6 小鼠胶质瘤异种移植模型。采用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹法（Western blotting）和免疫组织化学法验证 RAC1 的表达。通过超速离心法分离 GBM 来源的外泌体，并利用纳米颗粒跟踪分析（NTA）、透射电子显微镜以及针对外泌体标记物的蛋白质免疫印迹法对外泌体进行表征，同时分析其中 RAC1 的含量。使用 RAC1 和蛋白激酶 B（AKT）抑制剂与外泌体共同处理小胶质细胞。通过蛋白质免疫印迹法和免疫荧光法评估不同处理条件下小胶质细胞的极化情况。
结果：研究显示，RAC1 在 GBM 中异常表达，且与巨噬细胞免疫浸润有关。携带 RAC1 的 GBM 来源外泌体可促进小胶质细胞的 M2 极化。在经 GBM 来源外泌体处理的小胶质细胞中，抑制 RAC1 活性会抑制 AKT 磷酸化和核因子 E2 相关因子 2（NRF2）的核转位，同时降低 M2 表型标记物的表达。值得注意的是，抑制 AKT 后，外泌体诱导的 NRF2 核转位也显著受到抑制，这突出了 RAC1 介导的 AKT 激活在 NRF2 转位和小胶质细胞 M2 极化中的关键作用。
结论：本研究表明，携带 RAC1 的 GBM 外泌体通过 RAC1/AKT/NRF2 通路促进小胶质细胞的 M2 极化。