综述：急性肾损伤肾功能恢复的研究进展

这篇综述聚焦急性肾损伤（AKI）肾功能恢复，探讨其定义、预测及相关治疗影响。

　　### 急性肾损伤肾功能恢复的研究进展
急性肾损伤（AKI）是全球范围内肾脏病学面临的重大挑战之一，与慢性肾脏病（CKD）共同构成肾脏疾病领域的两大难题。AKI 并非单一疾病，而是由多种肾性和肾外疾病引发的临床状况，最终会导致肾脏排泄功能受损。其在医院内的发病率全球差异较大，介于 5% - 30% 之间，在重症监护病房（ICU）中更为突出，可超 50%。AKI 不仅在急性期会显著增加患者死亡率，在后续数年甚至终生，都会让患者面临更高的死亡风险。若 AKI 后肾脏功能障碍持续超过 7 天，就会发展为急性肾脏病（AKD），若 3 个月后仍未恢复，则会转变为 CKD。这三种疾病均是死亡的重要危险因素，CKD 更是强大的心血管疾病风险因素。因此，早期预测 AKI 后肾功能能否恢复，对患者预后评估至关重要，但目前临床实践中这一目标难以实现。

AKI 的定义与病程

过去 12 年，AKI 的定义主要依据 “KDIGO 急性肾损伤临床实践指南”。该定义聚焦于血清肌酐浓度在短时间（48 小时或 7 天）内的变化，同时也考虑尿量情况。然而，这一标准存在局限性，既无法早期检测肾小球滤过率（GFR）的显著下降，也缺乏特异性和预后判断价值。由于目前没有能完全替代肌酐、且性价比高的单一或组合生物标志物，对该标准的修订困难重重。尽管如此，新的标准已在讨论中，未来可能会将特定的损伤生物标志物（血清或尿液检测）纳入其中。AKI 在中欧地区影响广泛，高达 30% 的住院患者会受到不同程度的急性肾功能障碍影响，且地区差异明显。AKI 患者的平均死亡率在 10% - 20% 之间，ICU 中的患者死亡率有时会超 50%。2013 年，Lewington 等人的研究表明，从全球范围看，AKI 每年导致的死亡人数比心力衰竭、糖尿病、乳腺癌和前列腺癌的总和还多。

AKI 的预后不仅取决于急性期的状况，还与中远期的影响密切相关。Rewa 和 Bagshaw 研究发现，每一次 AKI 发作都会显著增加患者在随后几年的死亡风险，即便按照 RIFLE 标准属于轻度 AKI 患者也是如此。2013 年，Gammelager 等人的研究显示，接受 ICU 治疗且需透析的 AKI 患者，发展为 CKD 5D 期（5 年期间）的风险比会增加到 105。Ikizler 等人的前瞻性研究对住院 3 个月内未死亡的患者进行随访，对比了 AKI 患者和无急性肾功能障碍患者，发现 AKI 本身会使新发 CKD 和 CKD 进展的调整后风险比显著增加（分别为 3.98 和 2.37） 。

AKI 后的残余肾功能障碍会严重恶化患者的长期预后。Lee 等人对依赖透析的 AKI 患者进行回顾性队列研究，分析了肾功能恢复与否对患者的影响，发现未恢复肾功能的患者会进展为终末期肾病，而恢复肾功能的患者死亡率风险降低 30%。Kellum 等人将肾功能恢复分为 5 类，研究发现 “从未恢复” 的 AKI 患者 1 年后存活率不到 50%，“晚期持续恢复” 的患者 1 年后死亡率也超 20% 。若急性事件发生 7 天后肾功能仍未恢复，AKI 就会进展为 AKD；若第 4 个月开始仍未恢复，则符合 CKD 标准。这种情况预后极差，尤其是对心血管疾病负担的影响。Go 等人早在近 20 年前就证实了持续降低的 GFR 与心血管疾病和死亡风险之间的密切关系。即便 CKD 尚未显现，AKD（至 90 天）的预后也极为不利，Sawhney 等人的研究表明，AKD 患者的死亡率与符合 KDIGO 标准 7 天内的 AKI 患者相当，且 AKD 涵盖的患者群体更广。

肾功能恢复的定义

目前，AKI 后肾功能恢复仍缺乏标准化标准。2014 年，Kellum 提出了 4 种肾功能恢复标准，其中 3 种区分了完全恢复、部分恢复和未恢复。2004 年，急性透析质量倡议（ADQI）小组将完全肾功能恢复定义为肌酐浓度降至基线值的 50% 以内；不完全恢复则是肌酐下降幅度较小且不再需要透析；若仍需透析，则判定为未恢复 。2008 年的急性肾小管坏死（ATN）研究对比了 ICU 中 AKI 患者强化与非强化肾脏替代治疗（KRT）的效果，采用了类似但稍有修改的标准，根据肌酐绝对值判断完全和部分恢复，若患者仍依赖透析则视为未恢复。2011 年，Srisawat 等人的标准不区分部分恢复，而是将是否需要透析作为恢复与未恢复的关键区别，同时考虑 RIFLE 分期，只有未达到 “F” 期才可能是完全恢复。2012 年 KDIGO 指南则基于估计 GFR（eGFR）来定义，eGFR≥60ml/min 为完全恢复，eGFR<60ml/min 为部分或未恢复（<90 天为部分恢复，≥90 天为未恢复），若仍需透析也判定为未恢复 。

Kellum 指出，这些标准存在诸多局限性，如未考虑 AKI 的临床背景，未区分不同病因导致的肌酐升高。例如，短暂性肾灌注不足导致的肌酐显著升高，与心源性 / 感染性休克导致的肾功能下降被同等看待；而且完全恢复的定义较为随意和夸张，即便肌酐浓度处于一定范围内，也不能说明肾脏功能完全恢复，因为低肌酐浓度也可能反映 GFR 的显著降低。此外，肌酐在评估肾功能恢复过程中存在局限性。

2014 年，Macedo 等人在研究不同肾脏替代程序对肾功能恢复的影响时，将肾功能恢复定义为无需透析。然而，这一定义可能并不完善，因为 CKD（无需透析）会显著恶化患者的长期心血管预后，而 AKI 患者的潜在风险正是 CKD 发生风险的增加。

Forni 等人强调准确记录肾功能基线水平的重要性，认为肾功能恢复应定义为不存在 AKI 标准。若达到较低的 AKI 分期，则为不完全恢复；若不存在任何 AKI 标准，则为完全恢复。但肌酐和 eGFR（主要基于肌酐）在评估肾功能恢复时，会受到住院期间肌肉流失等因素的干扰。只有在急性事件发生前准确了解肾脏功能储备，才能更准确地判断肾功能恢复情况，但这类数据仅在少数患者中可获取，如高 AKI 风险手术患者 。

2019 年，Xu 等人对比了 5 种不同的肾功能恢复标准，发现不同标准下的恢复率差异显著。其中，ATN 标准下恢复率为 84.6%，ADQI 标准为 82.4%，Pannu 标准为 60.49%，KDIGO 标准为 68.6%，Bucaloiu 标准为 46.3%。当采用 ATN 或 ADQI 标准时，肾功能完全恢复的 AKI 患者被确定为主要不良事件的风险因素，这两个标准可能高估了恢复率。

2020 年，Duff 和 Murray 提出基于入院或首次就诊时血清肌酐的 AKI 回顾性诊断方法。肌酐在 7 天内下降至少 33%（相对于基线）定义为 AKI，并对严重程度进行了分类。若 7 天后没有进一步改善，则定义为 AKD。该概念考虑了恢复过程的复杂性，与其他认为透析患者肾功能恢复的标准不同，强调了残余肾功能障碍（AKD）对 CKD 和死亡风险的显著影响 。

目前，制定一个具有约束力的肾功能恢复定义还为时尚早。现有文献表明，人们在努力考虑肾功能恢复过程的复杂性，以及恢复延迟或不完全可能带来的后果。恢复延迟或不完全（如 AKD 可能进展为 CKD）的患者，仍面临较高的过早死亡、心血管并发症和后期透析需求的风险。因此，对 AKI 恢复定义的优化和标准化迫在眉睫，有望通过 AKI 生物标志物来改善诊断和预后评估。

肾功能恢复的预测及相关因素

1. 基于生物标志物的预测
   过去 20 年，AKI 生物标志物研究取得了显著进展。由于血清肌酐作为标志物存在局限性，如在 GFR 下降时升高滞后、缺乏特异性和预后价值，且无法识别未伴功能丧失的肾内疾病过程，因此需要寻找替代或新型生物标志物。目前可将 AKI 生物标志物分为功能、损伤和应激标志物三类，其中损伤标志物种类最多 。

2011 年，Srisawat 等人对 76 名至少暂时接受透析的 AKI 患者尿液样本进行分析，以无需透析定义为肾功能恢复，在 3 个时间点测量了多种生物标志物。结果发现，恢复患者第 1 天的胱抑素 C 显著高于未恢复患者，第 7 天和第 14 天的尿肝细胞生长因子显著低于未恢复患者，尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）也存在相关性。综合考虑尿液生物标志物相对变化和临床变量构建的恢复模型，其受试者工作特征曲线达到 0.94，这表明临床和实验室化学变量的综合分析对恢复预测很重要 。

2014 年，Aregger 等人对 ICU 中早期或延迟至未恢复的患者尿液样本进行蛋白质组分析，确定了 8 种可预测恢复的分子。在验证组中，胰岛素样生长因子结合蛋白 7（IGFBP - 7）和 NGAL 能够区分早期恢复和晚期或未恢复的患者，还能区分 AKI 患者和非 AKI 患者，且对死亡率有预测价值，NGAL 的曲线下面积（AUC）为 0.81，这表明新的 AKI 生物标志物不仅有诊断价值，还有预后价值 。

2018 年的 “Kid - SSS” 研究旨在评估 Proenkephalin A 119 - 159（penKid）对脓毒症患者肾功能的预测能力。该研究将持续 AKI 定义为血清肌酐持续升高超 1.5 倍或至少 0.3mg/dl（26.5mmol/l）（第 7 天或出院时，以较早者为准）、第 7 天仍需 KRT 或 ICU 入院 7 天内死亡。结果显示，penKid 水平在持续 AKI 患者中显著更高，部分医院实验室已将其用于常规诊断，其在预测恢复方面的作用不容小觑 。

2020 年的 RUBY 研究以持续 AKI 3 期（KDIGO 定义）持续 72 小时或更长时间为主要终点，对 AKI 2 - 3 期患者进行研究。分析多种生物标志物后发现，尿 C - C 基序趋化因子配体 14（CCL14）是预测主要终点的最强指标，优于其他测试的生物标志物，但目前 CCL14 的常规检测尚未普及 。

2021 年的一项前瞻性多中心研究，将急性肾衰竭恢复定义为纳入研究后第 28 天停止 KRT。对 ATN 研究队列进行分析，发现肾功能恢复患者的多种蛋白质水平与未恢复患者不同，确定了多个预测肾功能恢复的新候选生物标志物，但目前这些生物标志物大多无法用于常规诊断，提示预测肾功能恢复可能需要同时分析多个标志物或标志物组合 。

2023 年，von Groote 等人对 RICH 试验进行二次分析，发现第 3 天低水平的 Proenkephalin A 119 - 159 与成功停止 KRT 相关，且每日尿量增加与脱离透析的关联更强，表明 Proenkephalin A 119 - 159 在特定研究条件下可作为恢复预测指标 。

研究团队分析了血清 Nostrin 对新发 AKI 的预测价值，发现 Nostrin 对住院生存、透析需求和肾功能恢复均有预测作用，与 NGAL 表现相当，但优于 KIM - 1。同一队列的未发表数据还显示，氧化型高密度脂蛋白也可预测肾功能恢复 。

然而，所有这些生物标志物研究都存在一个局限性，即恢复的定义大多基于新实现的无需透析或肌酐水平下降。由于新生物标志物的预测性能是基于传统肾功能指标来衡量的，这给新恢复标志物的识别带来了困难。即便通过 eGFR 变化评估恢复，常用公式（MDRD、CKD - EPI）仍会考虑血清肌酐，因此继续寻找肌酐替代物至关重要 。
2. 肾脏替代治疗与肾功能恢复
2014 年，Schneider 和 Bagshaw 的综述评估了 KRT 各方面对 AKI 后肾功能恢复的影响，包括是否进行 KRT、开始时机、方式（间歇性与连续性）、剂量、透析膜性质和抗凝模式等，但当时相关的系统前瞻性数据有限。一项前瞻性随机研究对比了间歇性和连续性 KRT，纳入 166 名 ICU 患者，结果两组恢复率无差异，但连续性 KRT 组患者在 ICU 或医院的死亡率更高 。

此后，多项关于 “KRT 起始时机” 的著名试验相继发表。ELAIN 试验中，231 名 ICU 患者在 AKI 2 期诊断后 8 小时内（早期组）或达到 AKI 3 期后 12 小时内（晚期组）进行透析，早期干预组患者在第 90 天的生存优势明显，1 年后死亡率更低，且更多患者达到肾功能恢复标准 。AKIKI 研究则纳入未满足强制透析标准的 AKI 3 期 ICU 患者，随机分为立即透析组和出现强制透析标准后透析组，60 天时两组死亡率无差异。SALTO 分析对这些患者进行了长达 3.35 年的随访，发现 3 年总生存率为 39.4%，早期和晚期透析患者在死亡率和 CKD 进展风险上无差异 。IDEAL - ICU 研究纳入脓毒性休克且达到 RIFLE 标准衰竭阶段的患者，早期透析在 12 小时内进行，晚期在 48 小时后（若未恢复肾功能）进行，90 天时两组死亡率无差异 。

2022 年，Gaudry 等人对 AKIKI 和 IDEAL - ICU 研究进行二次分析，对比了早期透析患者接受间歇性和连续性 KRT 的情况，以第 60 天生存为主要终点，评估第 28 天肾功能恢复情况，发现两组在任何终点上均无显著差异 。STARRT - AKI 研究对比了早期（加速）和晚期（标准）开始 KRT 的情况，以第 90 天死亡率为主要终点，结果两组无显著差异，但加速组在第 90 天仍有更多幸存者依赖透析 。综合这些研究，目前尚无明确证据表明早期或晚期开始透析对肾功能恢复更有利，间歇性或连续性透析的参数选择也无定论 。

抗凝是 KRT 的重要环节，常用肝素或区域枸橼酸抗凝。2023 年，Zhou 等人的荟萃分析纳入 37 项随机对照研究，涉及超 2600 名患者，分析了不同抗凝方案对滤器寿命、全因死亡率、CRRT 持续时间和肾功能恢复的影响，结果未发现任何抗凝方案在生存获益或肾功能恢复频率上有显著差异 。Lau 等人回顾性分析 276 名 ICU 中的 AKI 患者，发现使用枸橼酸抗凝的患者在第 90 天达到死亡率和透析需求联合终点的频率更低，但该研究为回顾性设计，且未记录 90 天后可能的新透析需求 。
3. 肾功能恢复的临床决定因素
肾功能恢复的临床决定因素主要包括患者的一般特征、合并症和用药情况。那些利于不良修复的情况，可能是肾功能恢复不足或未恢复的风险因素。2014 年，Godin 等人总结了肾功能恢复不足或未恢复的风险因素，包括老年、动脉高血压、糖尿病、既往 CKD、心力衰竭和蛋白尿等 。

Kellum 等人的研究对 16968 名 AKI 患者进行评估，定义了 5 种恢复类别，分析发现年龄、既往心脏病和使用血管升压药是肾功能未恢复的风险因素，而高血压患者本身肾功能未恢复的风险并未增加，比值比反而降低（0.89）。该研究再次强调了肾功能恢复不足对 365 天死亡率的显著影响，比值比增加到 2.68 。

2023 年，Nishimoto 等人对心脏手术患者进行回顾性研究，发现术前使用血管升压药与术后 AKI 发生独立相关，且使用血管升压药的患者术后 2 周内肾功能恢复明显延迟 。

总结与结论

AKI 是全球住院医疗中严峻的问题，发病率高，急性期和中远期死亡风险显著增加。若急性事件后肾功能障碍持续存在，患者死亡率的长期增加更为明显。识别肾功能未恢复情况至关重要，这不仅关乎患者健康，也有重要的社会经济意义。目前，肾功能恢复仍缺乏标准化定义，但新的标准开始更多地考虑残余肾功能障碍，即便轻微的肾功能异常也与患者预后恶化相关。已发现一些替代或新型生物标志物在特定条件下可估计肾功能恢复的可能性，但由于恢复检测仍主要基于血清肌酐变化，影响了生物标志物预测性能的评估。就目前所知，在肾功能恢复方面，没有哪种特定的透析程序具有明显优势。临床决定因素可被视为可能促进不良修复的因素。未来，需要进一步优化肾功能恢复的定义，深入研究生物标志物，明确透析治疗的最佳方案，以改善 AKI 患者的预后。