综述：血液吸附和血浆吸附：透析净化第三维度的两种当前选择

本文详细阐述了血液吸附和血浆吸附技术在透析净化中的应用、优势及局限。

　　

血液吸附和血浆吸附：透析净化第三维度的两种当前选择

在医学不断发展的进程中，“尿毒症” 的定义也发生了显著变化。如今，它不再局限于经典的容量过载、低钙血症或贫血三联征，而是指有机废物产物的积累，这些物质通常由肾脏清除，但在尿毒症患者体内却无法正常排出。根据质量作用定律，毒素的生化效应与其浓度紧密相关，而这又取决于尿毒症毒素的产生和清除情况。传统上，透析充分性的概念主要基于尿素和肌酐的清除率。随着研究的深入，人们对尿毒症毒素有了更细致的分类。

尿毒症毒素的分类

• 小亲水性毒素：这类毒素分子量小于 500Da，以尿素为代表。标准血液透析（HD）主要依靠扩散力就能有效地将它们清除。
• 中等大小亲水性毒素：分子量超过 500Da，像 β₂微球蛋白或甲状旁腺激素就属于此类。虽然对流运输能清除一部分，但由于其大小限制，清除效率并不高。
• 蛋白结合毒素（PBUTs）：这类毒素血浆蛋白结合率超过 80%。尽管它们的分子量与其他毒素相似，但由于未结合毒素浓度较低，导致清除受到负面影响。

近年来，“组学” 科学的研究成果让人们发现了许多新的尿毒症潴留溶质。为了解决传统扩散和对流净化方法的局限性，吸附系统应运而生。

吸附技术的原理与发展

吸附，从本质上讲，是指离子、原子或分子从气体或液体附着到固体材料（如吸附剂）表面的过程。与吸收不同，吸附是一种基于表面的现象，物质不会渗透到材料内部。物质与吸附剂的结合通过多种物理或化学机制实现，范德华力、氢键和疏水相互作用在其中发挥着重要作用。这些相互作用共同决定了吸附的效率和特异性，使得吸附技术在医学治疗，尤其是体外血液或血浆净化领域，成为一种强大而多功能的工具。

早在近五十年前，就已经有了利用吸附剂去除血液毒素的尝试。1967 年，Yatzidis 及其同事率先提出了血液吸附的概念，即让血液直接与吸附剂材料接触，最初主要用于治疗巴比妥类药物中毒，展示了该技术在急诊毒理学领域的潜力。随着研究的推进，血液吸附的应用范围不断扩大，到 1978 年，科学家开始探索其在治疗肝功能不全方面的可能性。然而，早期临床应用中出现的显著不良反应限制了这项技术的广泛应用。

为了应对这些挑战，临床医生和研究人员积极开发新方法来减轻不良反应，主要形成了两种途径。一种是通过物理方式将吸附剂材料与生物流体隔开，具体做法是用白蛋白、纤维素或其他生物相容性物质对吸附剂进行涂层处理，减少吸附剂与血液成分的相互作用，从而降低潜在的副作用。基于这种方法，发展出了两种血液净化技术：一种是使用吸附剂珠的血液吸附；另一种是采用具有不同层和特性的透析器膜，在血液吸附前先将血浆从血细胞成分中分离出来，即血浆吸附，这种技术能够选择性地净化血浆，降低对血细胞的损害和其他不良反应的风险。

聚酯聚合物合金膜

在寻找生物相容性和吸附效率平衡的过程中，许多聚合物被研究。聚酯聚合物合金（PEPA）膜是一种先进的合成聚合物膜，由聚醚砜（PES）和聚丙烯酸酯（PAR）两种关键聚合物组成，由 Nikkiso 公司首次以 FLX 的名称推向市场。这种膜的独特之处在于，它可以通过精确控制聚醚砜和聚丙烯酸酯的混合比例来调节孔径大小，从而更好地控制过滤特性。

PEPA 膜的另一个显著结构特征是其三层组成，包括内表面皮层、中间多孔层和外表面皮层。内表面皮层对水和各种溶质的渗透性起着调节作用，对膜的过滤性能有重要贡献。外表面皮层则具有额外的功能，它可以保留内毒素等分子，并且由于添加了聚乙烯吡咯烷酮，还具有亲水性，能够保留 β₂微球蛋白等分子。这些特性使得 PEPA 膜成为一种具有吸附性能的高性能透析器膜，能够适应不同的临床需求。

Nikkiso 公司推出了两种具有不同水渗透性的 PEPA 膜透析器，即 FDX 和 FDY。多项研究对 PEPA 膜透析器的性能进行了评估。在低分子量毒素的清除方面，FDY 过滤器表现不逊色于传统的聚砜过滤器。对于中分子量毒素，研究发现 FDY 透析器与传统聚砜过滤器相比，对游离轻链（聚酯聚合物合金对 κ 轻链的清除率为 70%，对 λ 轻链的清除率为 72%）和肌红蛋白的清除率更高，但对 β₂微球蛋白的清除率没有显著差异。此外，研究还表明 PEPA 膜在碳酸氢盐透析中具有优势，其 β₂微球蛋白筛分系数超过 0.7，属于超高通量透析器，并且在透析过程中能够有效清除游离轻链，同时不会在透析废液中检测到游离轻链，进一步证实了其吸附性能。

不过，PEPA 膜也存在一些不足之处。在营养物质流失方面，它更容易导致更大的损失。实验表明，当对流通量根据体表面积调整超过 15L / 次时，使用 FDY 或 FDX 膜进行透析会出现白蛋白泄漏，每次透析白蛋白泄漏量超过 5g。与聚砜膜相比，PEPA 膜的白蛋白减少率约为 10%。因此，在使用这些透析器时，建议采用 HD 模式或低对流通量的血液透析滤过（HDF）模式，直到有研究推翻相关结论。同时，PEPA 膜在透析过程中氨基酸的损失也更大，每次透析总损失接近 20%，其中鸟氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和胱氨酸的损失尤为明显。所以，对于接受 HD 治疗的患者，密切监测氨基酸损失对于加强营养管理至关重要。

另外，PEPA 膜的 zeta 电位比欧盟市场上其他新型合成过滤器更负，这一特性使得它能够保留胰岛素，对于依赖胰岛素的糖尿病患者在透析过程中可能有益。但同时，这种 zeta 电位也使得对合成透析器过敏的患者不能使用 PEPA 膜过滤器。此外，PEPA 膜透析器对甲磺酸萘莫司他具有较高的吸附能力，从第一次到第七次流过时就能完全吸附，直到第十次流过时仍有显著吸附，这就需要在治疗过程中仔细调整甲磺酸萘莫司他的剂量，以降低回路凝血的风险，不过在已分析的各项研究中尚未报告与凝血相关的并发症。

内源性再灌注血液透析滤过

内源性再灌注血液透析滤过的发展与上述第二种减轻不良反应的途径密切相关，它起源于早期的配对过滤透析研究。配对过滤透析是一种创新技术，旨在通过结合序贯血液透析滤过和超滤液处理来提高血液透析的疗效。在这个过程中，血液首先通过一个进行对流的过滤器，提取含有各种溶质和中分子（如 β₂微球蛋白）的血浆滤液。早期实验证明，配对过滤透析在清除 β₂微球蛋白方面具有有效性，为提高中分子的清除率、改善患者预后以及减少传统血液透析相关并发症带来了希望。

内源性再灌注血液透析滤过（HFR）在配对过滤透析的基础上进一步发展，是血液净化技术的一项重大进步。在 HFR 过程中，经过吸附剂筒处理后的血浆滤液在进入第二个进行传统透析的过滤器之前，会重新引入到血液循环中。这种顺序过程结合了对流去除大分子和选择性吸附特定毒素的优势，能够高效清除多种溶质。

超高清内源性再灌注血液透析滤过（Supra-HFR）是 HFR 技术的最新、最有效的迭代版本。它的一个显著特点是在初始对流阶段使用了超高通量膜（Synclear 0.2?，Bellco/Medtronic），这种膜的表面积为 0.7m²，高截留值达到 45,000Da，远远超过了在线血液透析滤过（OL-HDF）中常用的标准高通量膜。其膜的筛选系数与肾小球相似，大大提高了过滤效率。与传统 HFR 中使用的高通量聚苯撑膜相比，这种先进的膜使得超滤液中含有更高浓度的中高分子量分子，如 IL-6（24,700Da）、α₁- 糖蛋白（43,500Da）和白蛋白（66,500Da），这些分子随后可以被吸附。富含这些分子的超滤液会通过一个 80g 的中性苯乙烯树脂筒，该树脂筒具有 35,000m²的广阔吸附面积，确保在再灌注前有效去除目标溶质。

多项研究对 Supra-HFR 的各个方面进行了深入探讨。在毒素清除方面，研究证实 HFR 对游离轻链的清除效果优于标准 HD，在慢性透析患者中，对 κ 轻链的清除率为 44%，对 λ 轻链的清除率为 30%。针对多发性骨髓瘤患者的研究也表明，Supra-HFR 能够有效降低高浓度的轻链，且在治疗骨髓瘤管型肾病患者时不会降低性能。在炎症和氧化状态方面，研究发现 HFR 治疗能够减少氧化应激，通过量化多种 mRNA 的表达可以发现这一效果，同时在炎症标志物如晚期蛋白氧化产物、肿瘤坏死因子 α、白细胞介素 6、铁调素 - 25、对甲酚、硫酸吲哚酚、促炎单核细胞 CD14⁺/CD16 和 CD14⁺⁺/CD16 等方面也有类似的改善结果。在贫血方面，虽然相关研究较少，但有研究表明 HFR 治疗可以减少促红细胞生成素刺激剂的需求，并且发现 Supra-HFR 比 HD 更能降低铁调素水平。在营养状况和生活质量方面，研究发现吸附剂不会去除维生素或白蛋白等大分子营养素，Supra-HFR 还具有显著减轻瘙痒和提高生活质量评分的能力。

临床应用的适应证、限制与成本考量

血液吸附和血浆吸附主要适用于需要增强透析净化效果，但无法进行 OL-HDF 的患者。OL-HDF 通常适用于患有不安腿综合征、心血管疾病、瘙痒、近期炎症状态、促红细胞生成素刺激剂抵抗以及中分子量毒素水平升高的患者。然而，部分患者由于血管通路问题或透析不耐受，无法达到规定的治疗对流体积，这类患者就可以考虑使用 Supra-HFR 或 PEPA 膜透析器。

选择 Supra-HFR 还是 PEPA 膜透析器，需要综合考虑临床和技术因素。对于存在低白蛋白血症、营养不良或透析中低血压的患者，更适合选择 Supra-HFR，因为它可以确保透析过程中没有白蛋白泄漏和氨基酸损失，并且可以应用 “Aequilibrium” 生物反馈系统来避免透析中低血压。而对于因促红细胞生成素刺激剂抵抗或炎症状态需要增强透析净化效果的年轻患者、接受胰岛素治疗的糖尿病患者以及因多发性骨髓瘤导致急性肾损伤需要在每次 4 小时 HD 治疗中使用两个过滤器去除游离轻链的患者，则更适合使用 PEPA 膜透析器。

在急性疾病治疗方面，Supra-HFR 和 PEPA 膜在多发性骨髓瘤的急性期治疗中都显示出了有效性。Supra-HFR 能够显著降低游离轻链，PEPA 膜透析器（尤其是 FDY 透析器）与传统过滤器相比，对轻链和肌红蛋白的清除率更高。虽然目前在横纹肌溶解导致的急性肾损伤（AKI）治疗中，只有 Supra-HFR 在试点研究中显示出对肌红蛋白的清除效果，而 PEPA 膜在这类 AKI 中的过滤器疗效尚未得到证实，但基于它们的作用机制，这些技术在细胞因子风暴（如脓毒症期间）或药物 / 毒物中毒等场景中具有潜在的应用价值，未来进一步的研究可能会拓宽它们在急性临床环境中的治疗范围。

从成本角度来看，Supra-HFR 每次治疗成本约为 90 欧元，并且仅与 Bellco 透析机兼容，这限制了其可及性并增加了实施成本。不过，在一些特定情况下，如多发性骨髓瘤的治疗中，其增强的毒素清除和炎症控制等先进特性可能使其成本具有合理性。相比之下，PEPA 膜透析器每次治疗成本为 25 欧元，具有更高的成本效益和通用性，可与任何透析机兼容。如果在一次治疗中使用两个 PEPA 膜过滤器来增强毒素清除，成本将翻倍至 50 欧元，虽然成本有所增加，但总体上仍比 Supra-HFR 更经济实惠。因此，Supra-HFR 更适合用于病情较为严重的病例，而 PEPA 膜则为资源有限的环境或无法使用特定透析机的情况提供了一种灵活且成本较低的选择。

研究的局限性与未来方向

当前许多关于血液吸附和血浆吸附技术的研究基于相对较小的患者群体，这使得研究之间的比较变得困难。由于该领域相对较新且研究内容高度特定，研究设计的异质性进一步阻碍了得出明确结论。然而，通过对现有研究的梳理和知识空白的识别，有望鼓励研究人员开展更多、更大规模且更标准化的临床试验，进一步探索和优化内源性再灌注血液透析滤过和聚酯聚合物合金膜在临床实践中的应用。

结论

在血液透析研究领域，利用新技术克服当前净化方面的局限性是一个关键目标。PEPA 膜透析器展现出了强大的净化能力和炎症调节作用，但还需要进一步研究其对促红细胞生成素刺激剂调节和患者生活质量的影响。Supra-HFR 技术经过广泛研究，在净化、炎症控制、促红细胞生成素刺激剂需求和生活质量改善等方面具有明显优势，但仍需关注该技术的潜在发展，尤其是鉴于近期取得的进展。总之，这些技术在增强毒素和炎症介质清除方面的作用，是推动透析研究前进的关键目标。同时，确保治疗过程中不清除营养物质和白蛋白等重要分子也至关重要。