综述：哺乳动物物种对乳腺癌的特异性抗性

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　　# 哺乳动物物种对乳腺癌的特异性抗性研究进展
在广袤的生物世界里，哺乳动物种类繁多，它们在生理特征、生活习性等方面存在着显著差异，而这些差异也体现在对疾病的易感性上，乳腺癌就是其中之一。近年来，科学家们对哺乳动物物种对乳腺癌的特异性抗性展开了深入研究，发现食草动物在这方面似乎有着独特的优势，背后的机制复杂且有趣，让我们一同深入探索。

哺乳动物乳腺生物学的共性与差异

哺乳动物种类丰富，其中肉食性的食肉动物约有 290 种，植食性的食草动物约 4000 种，还有包括人类在内的至少 418 - 1172 种杂食动物。尽管它们的饮食习惯差异很大，但乳腺作为哺乳动物的代表性器官，在发育和生产特征上却有很多相似之处。产后乳腺都有着保守的形态，由功能性上皮组织形成分支导管结构，从乳头延伸并穿过间质基质。在所有哺乳动物中，怀孕与乳腺导管的伸长、分支以及小叶腺泡结构的形成同步，哺乳期这些结构会发育成能分泌乳汁的腺泡。不过，也有一些特殊的例子，如哺乳期的海豹乳腺在其觅食时不退化；红袋鼠能根据环境变化调整乳汁营养成分；鸭嘴兽没有乳头，通过特殊的乳腺导管将乳汁分泌到皮肤上哺育幼崽。

乳腺癌的相关因素

乳腺癌是全球范围内导致人类死亡的重要疾病之一，在女性中尤为突出。它源于乳腺外分泌组织的细胞功能异常，是由单个管腔上皮细胞失去对增殖和凋亡的控制引发的，进而发展为具有高度异质性的肿瘤。

研究表明，乳腺癌的发生与多种因素相关。约 10% 的乳腺癌突变是家族性的，其中最致命的是发生在 BRCA1^17q21和 BRCA2^13q13基因的常染色体显性突变，这两个基因是高 penetrance 的肿瘤抑制基因，其蛋白质参与 DNA 的同源修复。此外，ERα 和 PR 等类固醇激素通过其核受体和细胞质受体发挥作用，对大多数肿瘤的发展有重要影响。根据这些激素受体和 HER2 的表达情况，乳腺癌可分为四种主要类型：相对不具侵袭性的 ER⁺PR⁺HER2^-的管腔 A 型（占病例的 50 - 60%）；增殖性较高的管腔 B 型（占 10%）；HER2⁺且 ER^-、PR^-的中间侵袭性类型（占 20%）；以及高度侵袭性的基底样三阴性（ER^-PR^-HER2^-）肿瘤（约占乳腺癌的 10%），这种类型容易早期复发和转移。

更年期也是一个与乳腺癌发生相关的重要生理阶段。更年期本身不会引发癌症，但绝经前和绝经后的时期会影响乳腺癌的发展和类型。绝经前的肿瘤往往更具侵袭性，而绝经后的肿瘤对激素更敏感。

哺乳动物对抗乳腺癌的机制

哺乳动物组织对抗乳腺癌的发展有多种机制，主要包括维持基因组完整性和修复 DNA 损伤。当 DNA 受到损伤，尤其是双链断裂（DSB）时，会引发 DNA 损伤反应（DDR），涉及一系列传感器、介质、转导器和效应器的协同作用。如果 DDR 不适当，可能导致基因组缺陷，进而引发癌症。

在肿瘤抑制基因中，BRCA1 和 BRCA2 的突变在遗传性乳腺癌中最为常见。这两个基因参与 DDR，其突变会增加乳腺癌和卵巢癌的发病风险。不过，细胞免疫系统也能对肿瘤发展起到抑制作用，先天性免疫中的自然杀伤（NK）细胞和适应性免疫中的细胞毒性 T 细胞在免疫监视中发挥关键作用。但癌细胞也会采取多种策略逃避免疫系统的攻击，如改变巨噬细胞的极化状态，促进肿瘤的进展。

食草动物牛的乳腺癌抗性现象

与人类和食肉动物相比，食草动物的乳腺肿瘤发生率较低，牛就是一个典型例子。由于牛的乳腺结构特点，在其乳腺实质和间质纤维化区域发现肿瘤非常困难，除非肿瘤影响泌乳或行为，否则可能多年都不会被发现。回顾性研究发现，在对大量牛进行屠宰后的检查中，除了伊朗的一项研究外，其他研究都报告牛的乳腺肿瘤极为罕见，而其他器官如食管、外阴、子宫等发生肿瘤的频率相对较高。例如，在巴西对 6706 头牛的研究中，仅发现 1 例乳腺肿瘤，占总肿瘤数的 0.17%。这表明牛的乳腺对肿瘤发生具有组织特异性抗性。

牛对乳腺癌抗性的潜在机制

BRCA1/2 基因的作用差异

BRCA1 和 BRCA2 基因在维持基因组完整性方面起着重要作用，在人类中，这两个基因的突变与乳腺癌和卵巢癌的高风险相关。然而，在牛中，虽然 BRCA1 基因与人类有一定的同源性，其编码的蛋白质与人类有 72.5% 的序列同一性，但牛的 BRCA1 基因 C 末端域缺少 7 个氨基酸，这导致其对荧光素酶报告质粒的激活能力明显低于人类。而且，在牛中未发现 BRCA1/2 基因的突变会导致乳腺肿瘤发生，这表明在牛的乳腺中，BRCA1/2 基因在维持基因组完整性方面的作用可能不如在人类乳腺中重要，可能存在其他替代机制或基因来补偿其功能，比如 ATM、ATR 等介导的 DDR 和修复途径。

乳腺炎的双重影响

乳腺炎是乳腺的炎症，通常由细菌感染引起。在人类中，乳腺炎与乳腺癌风险增加有关，但在牛中情况却有所不同。牛的哺乳期较长，更容易发生乳腺炎。慢性亚临床乳腺炎在牛群中较为常见，它可能会激活牛乳腺的先天免疫系统，通过白细胞的浸润和炎症反应，消除肿瘤细胞，预防肿瘤发展。因为炎症会促使肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原的表达，激活抗肿瘤免疫，甚至可能诱导早期肿瘤的排斥反应。例如，用含有减毒牛分枝杆菌菌株的疫苗诱导膀胱局部炎症，成功治疗了膀胱鳞状细胞癌，这表明炎症在某些情况下可能具有抗癌作用。

生殖周期和激素的影响

雌激素和孕激素是控制乳腺上皮细胞增殖和介导潜在激素反应性肿瘤起始和进展的主要系统激素效应器。人类女性的月经周期平均为 28 天，在这个过程中，雌激素水平会出现两次升高，较高的累积月经周期数与乳腺癌风险增加相关。而牛的发情周期平均为 21 天，在发情周期中只有一次雌激素高峰，且牛的乳腺在发情周期中细胞增殖诱导作用不明显或仅在少数周期中存在。此外，牛的乳腺干细胞对雌激素和孕激素的反应性低于小鼠乳腺干细胞。

在怀孕和哺乳方面，人类乳腺上皮细胞在哺乳期间仍保持一定的增殖能力，而牛的非怀孕哺乳期乳腺中 99.7% 的上皮细胞是分化细胞，不易发生转化。而且，牛通常在哺乳期怀孕，其初潮到首次生育的间隔时间比人类短。这些差异都可能导致牛对乳腺癌的抗性高于人类。

STAT5 通路的差异

STAT5 在乳腺中起着将细胞外信号转化为转录活性的作用。在小鼠中，STAT5 对乳腺发育和分化至关重要，并且与乳腺肿瘤的进展有关，其过表达和强制激活可导致产后绝经后乳腺致癌。在人类乳腺上皮细胞培养中，催乳素处理会增加 STAT5 磷酸化和 β - 酪蛋白表达，STAT5 在人类乳腺癌中也有较高表达。然而，在牛的乳腺中，STAT5 在哺乳期不被激活，这表明 STAT5 的致癌潜力在牛的乳腺中可能较低。

组织特异性抑制机制

研究发现，牛和马乳腺来源的条件培养基中的鞘磷脂能诱导三阴性乳腺癌细胞死亡，在体内外实验中发挥肿瘤抑制作用，虽然不能完全消除癌细胞，且对激素反应性肿瘤的抑制效果有限，但这为食草动物抵抗肿瘤提供了新的证据。此外，牛乳腺中存在一层独特的间质层，与人类乳腺和小鼠乳腺不同，这层间质层能更好地支持乳腺上皮干细胞的发育和活性，通过间质 - 上皮转化，可能为乳腺细胞增加一道抗癌屏障。

研究展望

目前的研究表明，食草动物对乳腺癌的抗性可能是多种因素共同作用的结果，并非单一因素所致。未来的研究可以进一步深入探讨这些因素之间的相互作用机制。一方面，可以通过体内外实验，让牛的乳腺细胞暴露于各种环境、遗传和细胞致癌因素下，利用现有的和新开发的牛乳腺上皮细胞系，研究 BRCA1/2 基因功能冗余中涉及的补偿基因，寻找新的治疗靶点。另一方面，研究人类乳腺上皮细胞或转化的牛乳腺上皮细胞对乳腺炎致病菌分泌产物的反应，可能会揭示更多抑制肿瘤发生的因素。同时，关注雌激素诱导肿瘤发生的机制，开发相应的预防和治疗策略，以及深入研究不同物种间生物活性物质的作用，都有望为乳腺癌的治疗和预防带来新的突破。

总之，对哺乳动物物种对乳腺癌特异性抗性的研究为我们打开了一扇了解癌症发生发展机制的新窗口，也为未来的抗癌策略提供了丰富的研究方向和潜在的治疗靶点，相信在科学家们的不断探索下，我们对乳腺癌的认识和应对能力将不断提升。