长期抗 VEGF 治疗下新生血管性年龄相关性黄斑变性中黄斑萎缩的进展及影响因素解析

为探究 nAMD 中 MA 长期发展及相关因素，研究人员经 8 年随访，发现其与基线特征和 ARMS2 变异有关。

　　年龄相关性黄斑变性（Age-related macular degeneration，AMD）是一种常见的致盲性眼病，给众多患者的生活带来了极大困扰。其中，新生血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration，nAMD）更是让患者视力下降的进程加速。在过去，抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF）疗法的出现，曾被视为 nAMD 治疗的重大突破，它能让患者在短期内获得显著的视力提升。然而，随着时间的推移，问题逐渐显现。长期接受 anti-VEGF 治疗的患者，不仅需要频繁地进行每月注射，而且最初获得的视力改善往往难以持久，黄斑萎缩（Macular Atrophy，MA）和瘢痕的形成，让许多患者再次陷入视力下降的困境。

目前，虽然已经知道一些因素，如视网膜内液（Intraretinal Fluid，IRF）、视网膜下液（Subretinal Fluid，SRF）、特定的黄斑新生血管类型等，与 nAMD 中 MA 的发生和发展有关，但这些认识大多基于短期或中期的研究。对于长期的情况，仍然缺乏全面深入的了解。而且，遗传因素在其中扮演的角色也尚不明确，尤其是补体和脂质代谢通路中的基因变异，以及 ARMS2 基因变异对 nAMD 中 MA 进展的具体影响，一直是科学界亟待解开的谜题。

为了攻克这些难题，来自耶路撒冷希伯来大学哈达萨医学中心眼科（Department of Ophthalmology, Hadassah-Hebrew University Medical Center）的研究人员展开了一项具有重要意义的研究。他们的研究成果发表在《Eye》杂志上，为我们进一步认识 nAMD 中 MA 的发展提供了宝贵的线索。

研究人员采用了回顾性队列研究方法，对 206 例开始接受 anti-VEGF 治疗的患者进行了长达 8 年的随访，严格遵循治疗延长方案（treat-and-extend protocol）。研究中，他们仔细分析了 MA 生长（通过对红外图像进行平方根转换测量）与临床参数之间的关系，同时深入探究了补体和脂质通路以及 ARMS2 基因中与 AMD 相关的遗传变异。

研究结果令人瞩目：

• 患者基本情况与 MA 患病率及生长：在 206 例患者的 276 只眼中，76 例患者的 92 只眼（36.9%）完成了至少 8 年的随访。这些患者平均年龄 73.9 ± 7.9 岁，女性占比 55.3%。每年每只眼平均接受 7.1 ± 3.2 次 anti-VEGF 注射。MA 的患病率从基线时的 28.3% 急剧上升到 8 年后的 78.3%，平均每年增长 0.25 ± 0.22mm。研究还发现，MA 的生长与基线时萎缩灶的大小和数量密切相关，基线时存在 IRF 的眼睛，其 MA 平均年增长率显著高于无 IRF 的眼睛。而且，所有发生 MA 的眼睛，其萎缩区域都涵盖了基线时黄斑新生血管（Macular Neovascularization，MNV）所在的区域。
• 黄斑部液体与萎缩的关系：研究人员根据基线时眼睛中 SRF、IRF 或两者的存在情况对眼睛进行分类。分析发现，基线时有 SRF 的眼睛，在 8 年后发生黄斑中心凹萎缩的比例（38.2%）明显低于有 IRF（88.9%）或同时有 IRF 和 SRF（77.4%）的眼睛。这表明，黄斑部液体的位置对后续 MA 的发展有着不同的影响。
• 遗传风险因素与萎缩的关系：研究人员计算了补体通路和脂质通路的遗传风险评分，结果发现，虽然补体和脂质通路的遗传风险评分与 MA 的发生和发展没有明显关联，但 ARMS2 变异却与 MA 的生长显著相关。携带 ARMS2 风险等位基因的患者，基线时更易出现 IRF。通过多元线性回归模型进一步发现，基线时 MA 的大小和 ARMS2 风险等位基因的数量，都能显著影响 8 年后 MA 的大小。

在讨论部分，研究人员指出，该研究揭示了 nAMD 中 MA 发展的一些关键特征。基线时 MA 的特征，如萎缩灶的大小和数量，以及 ARMS2 变异，都与 MA 的后续发展密切相关。而且，基线时有 IRF 的眼睛更易发生黄斑中心凹萎缩，而 SRF 与 MA 的关联相对较弱。然而，研究也存在一定的局限性，例如回顾性研究设计可能带来的固有偏差，以及随访期间病例数量相对较少等问题。但不可忽视的是，该研究的长期随访和基因分型数据，为研究结果提供了一定的可靠性和深度。

这项研究意义重大，它让我们对 nAMD 中 MA 的长期发展有了更深入的认识，明确了影响 MA 发展的关键因素。虽然目前还不能完全解开 nAMD 中 MA 发展的所有谜团，但为后续的研究指明了方向。未来，还需要进一步研究补体激活在 nAMD 中 MA 发展的潜在作用，为开发更有效的治疗方法提供理论依据。

研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法：

• 数据收集：从电子病历中回顾性收集患者的人口统计学和临床数据，anti-VEGF 治疗遵循既定方案，并根据 OCT 检查结果指导治疗时机。
• 图像分析：在哈达萨眼科阅读中心，按照标准化协议对 OCT 和红外反射图像进行分析。通过特定工具在 OCT 上确认萎缩区域，再将图像导出用 ImageJ 软件分析，标注 MA 病变并计算相关参数。
• 基因分型：利用外显子芯片平台对患者进行基因分型，计算补体通路和脂质通路的遗传风险评分，分析基因变异与 MA 发展的关系。

总之，这项研究为 nAMD 中 MA 的研究领域注入了新的活力，虽然还有很长的路要走，但它为未来的研究和治疗改进奠定了坚实的基础，有望在未来为 nAMD 患者带来更好的治疗前景。