综述：初潮年龄与不孕症的关联：观察性研究的系统评价和荟萃分析

这篇综述通过系统评价和荟萃分析，探讨初潮年龄与不孕症的关系，发现晚初潮或增加原发性不孕风险。

　　### 一、研究背景
不孕症是指在无保护性行为 12 个月后仍无法怀孕的情况，它给夫妻双方带来了心理压力、身体负担以及医疗困扰。全球约 9% 的女性受不孕症影响，且在东欧、北非和中东地区，不孕症的发生率更高，这与当地的环境、文化、社会经济因素以及医疗资源的可及性密切相关。

初潮作为月经周期的起始标志，意味着女性开始进入具有潜在生育能力的阶段，但并不意味着必然具备生育能力。如今，临床上将 12 - 14 岁视为正常初潮年龄范围，不过也有研究提出了不同的界定标准。自 19 世纪中期以来，多数发达国家女性的平均初潮年龄已下降了 5 年，且这一趋势在全球范围内仍在持续。早初潮与乳腺癌、心血管疾病和心理健康障碍等多种不良健康结局相关；晚初潮则与骨质疏松和骨折等问题有关。

尽管越来越多的证据表明初潮时间会对生育和妊娠结局产生影响，但它与不孕症之间的关系尚不明确。不同研究由于研究人群和设计的差异，得出的结论也不尽相同。因此，开展这项系统评价和荟萃分析，旨在全面评估初潮年龄与不孕症之间的关系，填补这一研究空白。

二、研究方法

1. 遵循 PRISMA 指南：本研究严格依据系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行设计，以确保研究的科学性和规范性。
2. 制定纳入和排除标准：采用 PICO 框架制定标准，纳入所有关于生育和不孕女性初潮年龄的同行评审观察性研究，包括病例对照研究、队列研究和横断面研究。研究需将初潮年龄分为早、晚或早、正常、晚等组，且语言限定为英语和波斯语，研究时间从起始至 2024 年 12 月 6 日。排除病例报告、病例系列、论文和会议摘要等。不孕症被定义为在规律无保护性行为 12 个月或更长时间后未能怀孕。为减少初潮年龄因人群差异带来的影响，仅纳入明确对样本进行初潮年龄分组的研究。
3. 全面的搜索策略：对 PubMed、Scopus、Embase、Web of Science、Cochrane 和 Google Scholar 等数据库，以及波斯数据库 Scientific Information Database（SID）进行检索，使用特定的医学主题词（MeSH）和非 MeSH 术语，并结合 OR 和 AND 运算符。同时，仔细查阅纳入研究的参考文献，以提高搜索的全面性。对于信息不完整的研究，联系作者获取详细信息，并使用 EndNote X9 软件管理研究数据。
4. 严谨的研究选择流程：首先利用 EndNote 软件去除重复文献，然后通过标题和摘要筛选排除不相关记录，对筛选出的研究进行全文评估，判断是否符合纳入和排除标准。该过程由两位作者独立进行，若存在分歧，则与第三位作者讨论后做出最终决定。
5. 科学的质量评估：运用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）对研究的偏倚风险进行评估，该量表涵盖选择、可比性和暴露三个部分，满分为 9 分，得分低于 5 分的研究被排除。评估工作由两位作者独立完成。
6. 规范的数据提取：两位作者使用预先设计的表格独立提取数据，包括作者姓名、研究标题、发表年份、研究国家、研究类型、不孕类型、参与者数量、年龄信息、初潮年龄定义以及不同初潮年龄组的不孕和生育样本数量等。如有分歧，同样由第三位作者裁定。
7. 专业的统计分析：使用 Stata Ver. 11 软件进行数据分析。从每项原始研究中提取不同初潮年龄组的不孕和生育女性数量，构建二乘二表，通过随机效应模型和逆方差法估计初潮年龄与不孕症之间的优势比（OR）及 95% 置信区间（CI）。以 OR 的置信区间是否包含 1 来判断两组间差异的显著性。通过 I2 指数、卡方检验评估原始研究结果的异质性，利用 Egger 检验和漏斗图检测发表偏倚。此外，还进行敏感性分析和元回归，以探究各因素对研究结果的影响。

三、研究结果

1. 研究筛选流程及纳入研究特征：经过数据库检索和层层筛选，最终从 7276 篇文献中纳入 18 项原始研究，共获得 21 条证据。这些研究的发表年份跨度为 1993 年至 2022 年，涵盖中国、埃及、埃塞俄比亚、伊朗、印度、巴基斯坦、斯里兰卡、土耳其和美国等多个国家。纳入研究的偏倚风险评分在 5 - 7 分之间，其中有三项研究报告了多个组的数据，被作为独立数据集进行分析。
2. 晚初潮与正常初潮女性的不孕情况比较：11 项研究对比了晚初潮和正常初潮女性的不孕率，涉及晚初潮组 1782 名女性和正常初潮组 52905 名女性。63.6%（7/11）的研究显示晚初潮组的不孕 OR 值更高，其中 27.3%（3/11）具有统计学意义。汇总分析结果显示，晚初潮组相对于正常初潮组的不孕 OR 值为 1.44（95% CI：0.98 - 2.10），存在较大异质性（I2 = 79.6%）。不过，Egger 检验和漏斗图未显示存在发表偏倚，敏感性分析表明没有单个研究对总体估计产生显著影响，元回归分析也未发现显著的异质性来源。进一步的亚组分析发现，晚初潮组原发性不孕的 OR 值为 1.98（95% CI：1.02 - 3.85）；对于未明确不孕类型的研究，OR 值为 1.17（95% CI：0.71 - 1.94）。
3. 早初潮与正常初潮女性的不孕情况比较：同样有 11 项研究对早初潮和正常初潮女性的不孕率进行了比较，早初潮组包含 5950 名女性，正常初潮组为 52905 名女性。45.5%（5/11）的研究发现早初潮组的不孕 OR 值更高，其中 27.3%（3/11）差异显著。但在另外 6 项研究中，有 3 项研究（Jenabi 等、Kamboj 等、Yang 等）的 OR 值等于或低于 1 且差异显著。汇总后的 OR 值为 0.98（95% CI：0.68 - 1.42），异质性高达 85.7%。同样，未发现发表偏倚，敏感性分析和元回归分析也未揭示显著影响因素。值得注意的是，不同研究对早初潮的定义差异较大，如 Delpishe 等的研究中，早初潮被定义为 8 岁前，该研究中早初潮女性相对于正常初潮女性的不孕 OR 值高达 10.42（95% CI：3.06 - 35.49）。
4. 早初潮与晚初潮女性的不孕情况比较：21 项研究参与了早初潮和晚初潮女性不孕率的对比，早初潮组有 11340 名女性，晚初潮组有 6164 名女性。38.1%（8/21）的研究报告早初潮组的不孕 OR 值更高，14.3%（3/21）具有统计学意义；57.1%（12/21）的研究则显示早初潮组的不孕 OR 值更低，28.6%（6/21）差异显著。综合分析结果显示，早初潮组相对于晚初潮组的不孕 OR 值为 0.77（95% CI：0.55 - 1.06），异质性为 85.6%。同样未发现发表偏倚，敏感性分析和元回归分析未发现显著的异质性来源。亚组分析表明，早初潮组原发性不孕相对于晚初潮组的 OR 值为 0.59（95% CI：0.36 - 0.97）；对于未明确不孕类型的研究，OR 值为 0.94（95% CI：0.65 - 1.38）。

四、研究讨论

1. 初潮年龄与不孕症的关联分析：本研究对 21 条证据进行分析后发现，虽然整体荟萃分析中初潮年龄与不孕症的比较未达到统计学显著性，但亚组分析显示晚初潮与原发性不孕症之间存在显著关联。晚初潮女性发生原发性不孕的几率比正常初潮女性高 98%，比早初潮女性高 41%。尽管总体结果未达显著水平，但晚初潮导致不孕几率增加 44% 这一效应，仍提示其可能对生殖健康产生潜在影响，支持了晚初潮是不孕症风险因素的假设。
2. 与其他研究的对比：Cao 等（2024）的研究表明早初潮对临床妊娠率影响较小，晚初潮与生育率降低显著相关。本研究与之结论部分相符，虽整体未发现初潮时间与不孕的显著关联，但亚组分析突出了晚初潮对原发性不孕的影响，进一步强调了晚初潮作为不孕症风险因素的可能性，且暗示了两者之间可能存在剂量 - 反应关系，这在以往研究中未被明确指出，为后续研究提供了新的方向。
3. 潜在机制探讨：目前，初潮年龄影响不孕的具体机制尚未完全明晰，但已有多种理论被提出。初潮的发生可能与卵巢卵泡池大小和卵泡闭锁速率相关，这两者又与未来卵巢功能储备的下降密切相关。抗苗勒管激素（AMH）作为卵巢储备功能的重要标志物，由窦前卵泡和小窦卵泡分泌，能反映卵泡数量。研究发现晚初潮可能与较低的 AMH 水平相关，这意味着晚初潮女性的卵巢储备可能较小，从而增加了不孕风险。此外，早初潮女性易患盆腔炎等疾病，这些疾病可能导致后续的不孕和自然流产。同时，早初潮还与过早绝经相关，可能与未知的产前暴露有关。另外，体重指数（BMI）、环境毒素暴露、遗传、营养不良、剧烈运动、心理因素和慢性疾病等共同因素，可能同时影响初潮年龄和不孕风险，但具体机制仍需进一步研究。
4. 研究局限性：本研究存在一定局限性。初潮年龄主要依赖参与者回忆自我报告，尽管有研究表明这种回忆具有一定准确性，但仍可能存在偏差。同时，不孕症也是自我报告，可能存在回忆偏倚或生殖史披露不完全的问题。研究未排除使用口服避孕药、辅助生殖技术或有不孕史的人群，虽统一了不孕症定义以保证研究一致性，但这些因素仍可能影响结果。此外，发表偏倚和语言纳入标准可能限制了研究的全面性，且原始研究的质量参差不齐，部分数据有限的研究无法纳入分析，影响了研究的准确性和可靠性。

五、研究结论

尽管整体荟萃分析未得出统计学显著结果，但亚组分析明确了晚初潮与原发性不孕症之间的关联。晚初潮女性原发性不孕的几率显著高于正常初潮和早初潮女性，虽未达到统计学显著性的增加幅度，但仍具有潜在临床意义。这表明晚初潮可能是不孕症的一个重要风险因素，且两者之间可能存在剂量 - 反应关系。然而，目前的研究仍存在诸多不足，未来需要更多高质量的研究来进一步明确这种关联，深入探究其潜在机制，为生殖健康评估和早期干预策略的制定提供更坚实的理论依据。