综述：心肌病及阿霉素诱导的心肌病简述

推荐阅读：本文全面综述了心肌病类型、病因及阿霉素（DOX）诱导心肌病的研究进展。

　　### 心肌病及阿霉素诱导的心肌病简述
心肌病是一类心肌疾病，其特征为心肌结构和功能异常，会导致进行性心力衰竭及潜在并发症，对全球健康造成重大影响。根据病因，心肌病可分为原发性（遗传、混合或获得性）和继发性（浸润性、中毒性、炎症性）；按照病理特征，又可分为扩张型心肌病（DCM）、肥厚型心肌病（HCM）、限制型心肌病（RCM）和致心律失常性右室心肌病（ARVC）等。

扩张型心肌病表现为心室扩大和收缩功能障碍，是全球心力衰竭和心脏移植的主要原因，年发病率在欧洲和北美为 5 - 8/10 万，男孩、黑人和婴儿发病率较高，病因包括遗传和环境因素，其中特发性病例占多数，5 年死亡或移植率达 46%。肥厚型心肌病是一种遗传性心血管疾病，以左心室壁异常增厚为特征，传统认为其患病率为 1:500，但实际可能更普遍，患者症状多样，且有梗阻性（HOCM）和非梗阻性（HNCM）两种表型，治疗方法因表型而异，心电图（ECG）变化可辅助诊断及判断疾病进展。限制型心肌病较为罕见，因心肌僵硬导致心室充盈受损，诊断依赖超声心动图和心脏磁共振成像，治疗手段有限，预后较差。致心律失常性右室心肌病是一种遗传性疾病，以右心室心肌被纤维脂肪组织进行性替代为特点，患病率为 1:1000 - 1:5000，临床症状包括室性心律失常、心力衰竭或心源性猝死，诊断困难，治疗旨在预防心律失常和猝死。

多种因素会增加心肌病的发病风险。长期大量饮酒（≥80g / 天）可引发酒精性心肌病（ACM），其病理机制涉及钙稳态改变、氧化应激等，治疗主要是戒酒和标准心力衰竭管理。肥胖性心肌病与严重且长期的肥胖相关，由炎症介质直接作用和肥胖引发的高血压、糖尿病等间接影响导致，诊断和管理面临挑战。吸烟会通过影响心肌线粒体等途径导致 “烟雾心肌病”，增加特发性充血性心肌病的发病风险。高钠饮食对心脏健康影响复杂，在肥厚型心肌病患者中，低钠摄入与晕厥事件增加有关，高钠摄入虽可减少梗阻频率，但过量会导致心肌重塑。高血压性心肌病表现为左心室肥厚和舒张功能障碍，早期检测对治疗和降低猝死风险至关重要。此外，神经肌肉疾病（NMDs）常与心肌病相关，可表现为多种类型的心肌病。

阿霉素（DOX）是一种有效的抗癌药物，但具有剂量依赖性的心脏毒性，主要表现为心肌病（DIC）。其发病机制涉及多个方面，氧化应激在其中起着关键作用，DOX 与铁相互作用产生的活性氧（ROS）会导致心肌毒性，同时还会引起线粒体损伤、钙调节异常、内质网应激和免疫系统激活等。具体而言，DOX 的醌部分可被线粒体复合物 I 还原为半醌，增加 ROS 生成，破坏心肌细胞的抗氧化防御系统；内皮型一氧化氮合酶（eNOS）也能将 DOX 还原为半醌形式，增强超氧化物形成并减少一氧化氮生成，进一步加重氧化应激。NADPH 氧化酶（Noxs）在 DOX 诱导的心肌病中也发挥重要作用，激活后会增加 ROS 产生，导致心脏凋亡，抑制 Noxs 可减轻心脏损伤。Nrf2 对抵御 DOX 诱导的心脏毒性具有重要作用，激活 Nrf2 及其下游抗氧化基因可减轻心脏损伤。此外，内质网应激、炎症、纤维化、自噬、凋亡和萎缩等过程也参与了 DOX 诱导心肌病的发病机制，且各过程相互关联，共同影响心肌细胞的命运。

针对 DOX 诱导的心肌病，目前有多种治疗策略正在研究中。在药物治疗方面，他汀类药物可通过激活 Akt 信号通路等机制保护心脏，降低蒽环类药物诱导心肌病的风险；二氢吡啶类钙通道阻滞剂能抑制细胞内 Ca²⁺升高，减轻心肌细胞凋亡；雷诺嗪可抑制晚期钠电流，减少 ROS 生成，保护心脏功能；曲美他嗪能减轻心脏和肝脏损伤，改善心脏功能；达格列净可激活 AKT/PI3K 信号通路，减少氧化应激和纤维化；左西孟旦通过调节多种信号通路，改善心脏功能；卡维地洛能减少氧化应激，保护左心室射血分数；依那普利可保护线粒体功能，减轻心脏功能障碍；沙库巴曲缬沙坦（Sac/Val）可减少氧化应激和炎症，促进自噬；螺内酯能抑制肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统，减轻心肌纤维化和细胞凋亡；右丙亚胺（DEX）作为 FDA 批准的保护剂，通过铁螯合发挥心脏保护作用；多奈哌齐可减轻氧化应激和多种形式的程序性细胞死亡；二甲双胍能激活 AMPK 通路，减少心脏损伤。在内源性产品方面，维生素 D 可改善心脏功能，减少氧化应激和炎症；烟酰胺、阿法骨化醇、尼可地尔、烟酰胺核糖、褪黑素、FNDC5 / 鸢尾素、白细胞介素、成纤维细胞生长因子 - 2（FGF - 2）、辅酶 Q10、8 - 氧鸟嘌呤 DNA 糖基化酶 1（OGG1）、间充质干细胞（MSCs）及其衍生的外泌体等也都在研究中展现出一定的心脏保护作用。

尽管在心肌病和 DOX 诱导心肌病的研究方面取得了一定进展，但仍存在诸多挑战和未解决的问题。对于恰加斯心肌病，其发病机制和无症状期的诊断仍有待进一步研究；在梗阻性肥厚型心肌病方面，流行病学、治疗和疾病负担等方面存在重大证据空白；目前在心肌病的风险评估和患者选择植入除颤器方面还需要进一步完善。在 DOX 诱导心肌病方面，其早期和晚期发病的心脏毒性机制尚不完全清楚，现有治疗方法在临床转化上存在困难，缺乏考虑癌症对 DOX 诱导心肌病病理生理学影响的实验模型。未来的研究需要深入探讨这些问题，开发更有效的治疗方法，以改善患者的预后。