综述：超越视觉：光对生物钟和情绪相关行为的影响

这篇综述探讨了光、生物钟和情绪相关行为间的复杂关系，揭示其潜在机制与健康意义。

　　# 超越视觉：光对生物钟和情绪相关行为的影响

引言

光是一种至关重要的环境因素，它对生命的多个方面都有着深远影响，涵盖了生理和心理等不同领域。人们熟知光在视觉方面的作用，它让人类和其他动物得以感知周围环境。然而，光的影响力远不止于此，它还会作用于人体内部的计时系统 —— 生物钟（circadian clock）。生物钟能够调节生物化学和生理过程的日常节律，最终对情绪和行为产生影响。例如，时差反应和轮班工作带来的 24 小时光照变化，会显著影响人们的身心健康。这篇综述旨在总结光、生物钟和情绪相关行为之间的复杂关系，深入探究其潜在机制以及对健康的意义。

光如何到达大脑

在眼睛中，光线穿过晶状体，到达视网膜。视网膜上的光感受器（视杆细胞 rods 和视锥细胞 cones）负责捕捉光线，开启图像形成的过程。这些光感受器会将光信息通过视交叉传递到外侧膝状体核（LGN），再传递到枕叶视觉皮层进行图像处理。其中，视锥细胞主要负责色觉，在明亮光线下（白天）发挥最佳作用；视杆细胞则擅长检测低光水平，帮助生物体在黎明和黄昏时视物。

近年来，科学家在小鼠身上发现了光影响大脑的非成像通路。内源性光敏视网膜神经节细胞（ipRGCs）含有光色素黑视蛋白（melanopsin），它们通过视网膜下丘脑束（RHT）向哺乳动物的主时钟 —— 视交叉上核（SCN）发送谷氨酸能投射。此外，不同亚型的 ipRGCs 还会投射到其他区域，如室旁核（SPZ）、外侧膝状体叶（IGL），这些区域对生物钟调节十分重要。同时，ipRGCs 的投射目标还包括参与睡眠调节的区域，如腹外侧视前区（VLPO）和外侧下丘脑（LH），以及与情绪调节相关的内侧杏仁核和外侧缰核（LHb）。研究表明，编码光强度的 ipRGCs 会支配缰核周围区（PHb），PHb 再投射到 LHb，进而影响腹侧被盖区（VTA）、伏隔核（NAc）和内侧前额叶皮层（mPFC），引发光介导的情绪变化。在人类的前额叶区域也检测到了类似 ipRGCs 的特性，这表明小鼠中光影响情绪和认知的通路可能在人类中同样存在。而且，猫体内存在视网膜 - 中缝通路，ipRGCs 和其他类型的视网膜神经节细胞会投射到中缝背核（DRN），调节血清素能和 GABA 能活动，最终影响抑郁样行为，该通路在人类中可能也存在，只是光影响 DRN 中血清素和 GABA 水平的分子细节尚不明确。

光与生物钟

环境光照能够使内部生物钟和睡眠 - 觉醒周期与太阳日保持一致，将生物体的活动界定在正确的时间区间，使其在白天（昼行性）或夜晚（夜行性）进行活动。因此，光被视为 SCN 的时间给予者（Zeitgeber），能使周期长度与 24 小时略有差异的生物钟与昼夜周期同步。例如，轮班工作或时差导致的人工光照变化，会直接影响 SCN 分子钟。光照水平的时间变化会引发适应性行为，根据光照出现的时间，使生物体的活动阶段提前或延迟，这在光的相位响应曲线（PRC）中有所体现：在黑暗期后期（夜间）的光照会使时钟相位提前，而黑暗期早期的光照则会使时钟相位延迟。

生物钟行为与分子事件的联系一直是研究热点。在果蝇实验中，研究人员发现化学诱变的果蝇在持续黑暗中缺乏昼夜活动行为，这表明生物钟受遗传机制调控。此后，科学家克隆了果蝇的特定基因，并揭示了其行为活动中约 24 小时振荡的自调节反馈回路，这为阐明哺乳动物的时钟机制奠定了基础。哺乳动物的生物钟机制同样由转录和翻译过程构成，形成一个细胞自主的自调节反馈回路，周期约为 24 小时。核心时钟基因包括 Bmal1 和 Clock（及其同源物 Npas2），它们结合到特定的启动子元件 E - boxes 上，激活 Per 和 Cry 基因的转录。PER 和 CRY 蛋白反过来会抑制 BMAL1 和 CLOCK 复合物，从而抑制自身的转录。此外，核受体 REV - ERBα 和 RORα 也参与调节时钟组件 Bmal1、Clock 和 Npas2 的表达，最终产生约 24 小时周期的时钟机制。而且，时钟的周期还受到多种额外调节，包括通过甲基化、乙酰化等 DNA 修饰（表观遗传机制，EPM）以及时钟蛋白自身的修饰（翻译后修饰，PTM），如磷酸化和类泛素化。

光会调节生物钟行为。光激活的 ipRGCs 会促进 RHT 在目标脑区释放多种参与光刺激的神经递质，如谷氨酸、垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）和 P 物质。谷氨酸通过激活 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）和 α - 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基 - 4 - 异恶唑丙酸（AMPA）受体，使 Ca^{2 +}流入 SCN 细胞，激活多种细胞内信号通路，涉及多种激酶的活性变化，最终导致环磷腺苷反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化。这会促进染色质的磷酸化和乙酰化，诱导立即早期基因（如 cFos）和时钟基因（如 Per1）的表达，使时钟自调节反馈回路的相位快速移动，在行为上表现为活动 onset 延迟。而活动 onset 的提前（相位提前）则涉及另一条尚未完全明确的信号通路，目前已知 L 型电压门控钙通道（L - type VGCCs）在其中发挥重要作用。

PRC 和上述时钟对光的响应机制主要描述了在恒定光周期（实验室常用 12 小时光照和 12 小时黑暗）下光在黑暗期的短期效应。然而，环境光照全年都会发生缓慢的季节性变化，光周期的改变会影响分子钟。研究发现，虽然核心时钟基因的表达水平在不同光周期下没有显著变化，但调节 SCN 神经肽信号和光反应的基因存在明显差异。同时，光周期的变化还伴随着 DNA 甲基化的光依赖性重编程，导致 SCN 发生持续改变，影响其对光脉冲的急性反应。

情绪相关行为与光

情绪是一种受多种因素影响的情感状态，包括动机、警觉性、注意力和焦虑等。神经递质如多巴胺、血清素和去甲肾上腺素等可以调节情绪的各个组成部分，这体现了情绪状态的复杂性。

光周期不仅会在昼夜节律系统中诱导神经可塑性，还会使大鼠在不同光周期下发生神经递质转换。在短光周期下，下丘脑的 GABA 能中间神经元会转变为多巴胺（DA）神经元，去除这些神经元会增加焦虑和抑郁样行为；而长光周期则会产生相反的效果。这表明大脑中的单胺能系统会因光周期的变化而改变，进而影响情绪相关行为。光周期的长度会通过 NAc 中的 DA 信号传导进行调节，且对雌性和雄性小鼠的影响不同。这与人类的特定抑郁症形式（如季节性情感障碍 SAD，女性患病率高于男性）存在关联。虽然昼夜节律起搏器在昼夜哺乳动物中的分子机制是保守的，但下游反应可能存在差异。例如，光周期对昼行性啮齿动物草鼠的 DA 神经元数量影响与小鼠相反，短光周期会使草鼠出现类似人类 SAD 的抑郁样行为。研究人员对草鼠应用类似人类明亮光疗法（BLT）的光照方案，发现草鼠的觉醒度提高、夜间睡眠质量改善、节律同步性增强，这与人类的观察结果相似。同样，BLT 治疗对夜行性小鼠的强迫游泳测试也有积极影响，表明光诱导积极效应的初始信号通路在昼夜物种中可能是保守的，但信号的解读可能会以相反的方式影响下游通路（如神经递质调节），从而在昼夜物种中实现相同的行为。

光、昼夜节律和情绪之间的分子机制

光对昼夜节律和情绪都有影响，但目前尚不清楚光究竟是独立作用于这两个系统，还是在分子水平上通过相似的途径进行调节，亦或是光影响生物钟，进而间接调节情绪。

在果蝇实验中，研究人员发现昼夜节律时钟基因对可卡因致敏是必需的，在小鼠实验中也观察到类似现象，这表明时钟组件可能参与情绪调节。精神活性物质（如酒精、芬太尼）的自我给药行为会影响或受时钟的影响，特别是通过 Period 基因，最终影响情绪相关系统。例如，Per2 突变小鼠的细胞外谷氨酸增加，酒精摄入量也增加，而使用预防酒精复发的药物阿坎酸后，这些现象会恢复正常。同时，芬太尼会抑制光介导的相位转移，并伴随仓鼠 SCN 中 Per1 基因诱导的缺失。

多项人类研究描述了时钟基因与情绪相关障碍之间的关联。时钟基因的单核苷酸多态性（SNPs）与情感障碍（如 SAD）相关，涉及的基因包括 CLOCK、PER2、NPAS2、BMAL1、PER3、CRY1 和 CRY2 等。然而，这些小规模的 SNP 研究结果存在争议，因为全基因组关联研究（GWAS）并未证实任何单个时钟基因变异具有全基因组显著性。为了深入研究，科学家利用时钟基因存在遗传干扰的小鼠模型来探究其在情绪障碍中的作用。

在整体动物实验中，敲除或突变时钟基因会使小鼠出现多种情绪相关的表型变化。例如，Clock 基因发生突变（Clock Δ19）的小鼠，会过度表达一种截短形式的 CLOCK 蛋白，表现为睡眠减少、焦虑降低、奖励相关行为增加；而删除 Clock 的同源物 Npas2 则会使小鼠的焦虑感降低；Per2 基因突变的小鼠表现出绝望感减少；Per1 基因敲除的小鼠则出现绝望样行为增加，同时敲除 Per1 和 Per2 基因的小鼠焦虑感增加。此外，Rev - erbα 基因敲除的小鼠，纹状体多巴胺水平升高，表现出类似躁狂的行为。这些结果表明，时钟组件可以直接或间接调节情绪调节相关通路，但由于这些基因敲除是在胚胎发育过程中进行的，且作用于整个生物体，因此存在发育和系统效应（如睡眠）对情绪相关行为的影响。

在大脑局部区域的研究中，研究人员利用基因工程小鼠或病毒介导的转染系统，研究特定脑区时钟基因缺失对情绪的影响。例如，通过 RNA 干扰技术敲低 SCN 中的 Bmal1 基因，会使小鼠出现类似抑郁的行为；敲低 VTA 中的 Clock 基因，会导致小鼠多动、焦虑减少但抑郁样行为增加；敲低 NAc 中的 Per1 和 Per2 基因，会使小鼠焦虑增加；敲低 NAc 中的 Rev - erbα 基因，会使雌性小鼠的社交性增加、焦虑样行为减少，但对雄性小鼠的行为没有影响；而特异性删除 NAc 中多巴胺 1 受体表达的中等棘状神经元中的隐花色素基因 Cry1 和 Cry2，则会使小鼠对压力诱导的无助感敏感性降低，夜间 NAc 神经元激活增加。这些研究表明，特定脑区和细胞类型中的时钟基因会影响情绪相关行为，但光在这些脑区影响情绪和时钟基因的具体机制仍有待进一步研究。

结论与展望

光对啮齿动物和人类的生物钟及情绪都有着深远影响。根据光照射视网膜的时间不同，会产生不同的行为结果。有趣的是，光与情绪相关行为之间也存在类似的关系，黑暗期早期的光似乎具有促抑郁作用，而后期的光则具有抗抑郁作用。因此，推测可能存在光与情绪相关行为的 PRC，这一潜在的情绪 PRC 或许可以用于开发治疗神经生物学疾病（如抑郁症）的新方法。

目前，该领域的主要知识空白在于理解光触发的分子通路，以及这些通路如何与调节神经化学通路的细胞相连接。光检测和信号传导是一个动态过程，涉及即时效应（如时钟相位的延迟或提前）和中期的细胞信号传导及代谢变化（如光周期适应、神经递质信号改变）。光如何影响多巴胺代谢的平衡（合成与降解）仍不清楚。受光影响的核心时钟基因主要是 Per 基因，尤其是 Per1。光诱导的 Per1 表达水平变化可能会对时钟控制基因（Ccgs）产生下游影响，进而调节关键的生化通路。未来需要进一步研究以明确 PER1 和 PER2 的蛋白质水平及其比例如何决定 Ccgs 的诱导或抑制，从而影响生理和行为结果。同时，时钟基因突变会影响小鼠的非视觉光感受，进而影响各种受光调节的行为，这方面的研究也有待加强。尽管目前对光影响行为的某些特定方面有了一定了解，但对其分子基础仍知之甚少，需要深入研究光影响信号通路和生物钟的具体分子 / 细胞过程，以及这些通路在分子层面的联系和引发行为后果的事件链。