USP39/SMC4：肝癌治疗新希望的关键 “密码”

为探究肝癌发生发展机制及耐药问题，研究人员研究 USP39/SMC4，发现其促进肝癌细胞增殖和耐药，为治疗提供新靶点。

　　肝癌，这个全球健康的 “劲敌”，一直以来都让人们头疼不已。它不仅是全球第五大常见癌症，更是癌症相关死亡的第四大 “元凶”。每年新确诊的肝癌病例超 906,000 例，约 830,000 人因此离世，五年总生存率还不到 20% 。手术、放化疗等治疗手段虽然是肝癌治疗的 “常规武器”，但化疗药物如 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）等效果有限，耐药问题更是让治疗雪上加霜。所以，深入探索肝癌化疗耐药机制，寻找新的治疗靶点，成为了医学领域亟待攻克的难题。

陆军军医大学大坪医院等研究机构的研究人员勇挑重担，开展了一项关于肝癌的重要研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。这项研究聚焦于结构维持染色体 4（SMC4）和泛素特异性肽酶 39（USP39）在肝癌发展及耐药中的作用，为肝癌治疗带来了新曙光。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们从 GSE14520 数据库和肝癌（TCGA-LIHC）数据集获取遗传数据和临床样本，为研究提供 “原材料”。借助 R 语言相关程序包，像‘clusterProfiler’进行基因本体生物过程（GOBP）分析和基因集富集分析（GSEA），挖掘基因背后的秘密；利用定量实时聚合酶链反应（qPCR）、蛋白质免疫印迹法（Western blotting）和免疫组化（IHC）等实验技术，检测基因和蛋白的表达情况；还通过细胞转染、RNA 干扰等技术，研究基因功能变化，从多维度深入探究研究对象。

下面来看看具体的研究结果：

• SMC4 是肝癌预后的独立预后因素：研究人员分析 GSE14520 数据集中基因表达数据，通过单因素和多因素 Cox 回归分析，发现 TNM 分期和 SMC4 与肝癌患者不良预后密切相关，SMC4 是总体生存（OS）和无复发生存（RFS）的独立预后因素。这意味着 SMC4 在评估肝癌患者预后方面有着重要价值，就像一个 “信号灯”，能为医生判断患者病情发展提供关键信息。
• USP39/SMC4 对肝癌预后的重要性：在 GSE14520 数据集的肿瘤组织样本中，经 Pearson 相关分析发现 1,141 个基因与 SMC4 表达正相关。功能富集分析表明，这些基因涉及蛋白质 - DNA 复合物亚基组织、蛋白质去泛素化等重要过程，且 USP39 与 SMC4 表达正相关，高表达的 SMC4/USP39 与肝癌晚期相关。这说明 USP39/SMC4 轴在肝癌发展进程中扮演着关键角色，它们之间的 “协作” 对肝癌的恶化有着重要影响。
• USP39/SMC4 在肝癌中显著表达：研究人员收集十对肝癌组织和癌旁组织，经 qPCR 和 Western blotting 检测，发现肝癌组织中 USP39 和 SMC4 表达明显升高。免疫组化显示，SMC4 主要定位于细胞核，USP39 主要定位于细胞质。这一结果直观地展示了 USP39/SMC4 在肝癌组织中的异常状态，为进一步研究它们的功能提供了重要线索。
• USP39/SMC4 促进 HepG2 细胞的活力和增殖：在 HepG2 细胞中进行一系列实验，如转染 USP39-siRNA，发现其能促进 SMC4 泛素化，降低 SMC4 蛋白水平，抑制细胞活力、增殖和迁移。而共转染 USP39-siRNA 和 SMC4 过表达载体时，细胞活力和增殖部分恢复。这一系列实验清晰地揭示了 USP39 通过维持 SMC4 稳定性，进而促进 HepG2 细胞增殖的作用机制，就像为解开肝癌细胞增殖的 “谜团” 找到了关键线索。
• SMC4 对肝癌增殖的影响可能由 TIAL1/ZNF207 介导：通过对 GSE14520 数据集分析，构建七基因预后模型，发现 TIAL1、ZNF207 等基因与 SMC4 相关且影响肝癌预后。实验表明，SMC4 可调节 TIAL1 表达，与 TIAL1 和 ZNF207 共同促进 HepG2 细胞增殖。这进一步拓展了对 SMC4 作用机制的认识，发现了其背后的 “帮手” TIAL1 和 ZNF207，为理解肝癌细胞增殖机制打开了新的窗口。
• SMC4 可能通过 TIAL1 和 ZNF207 调节肝癌细胞系的耐药性：基于数据集预测 IC50 值，发现高表达的 SMC4 与肝癌细胞对 5-FU 耐药相关。在 HepG2 细胞和 HepG2/5-FU 耐药细胞系中实验，证实 SMC4 过表达降低细胞对 5-FU 敏感性，而敲低 SMC4、TIAL1 或 ZNF207 可恢复敏感性。这一发现直接关联了 SMC4 与肝癌细胞耐药性，为解决肝癌耐药问题提供了潜在的干预靶点，让攻克肝癌耐药难题看到了新希望。

综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。研究人员明确了 USP39 在 SMC4 去泛素化修饰中的重要作用，它能维持 SMC4 的蛋白水平。同时，发现 SMC4 可能通过 TIAL1 和 ZNF207 通路促进肝癌细胞增殖和耐药。这些成果为肝癌治疗提供了潜在的新靶点，尤其是对于那些 SMC4 表达升高的患者，有望开发出更精准有效的治疗策略，为肝癌患者带来新的生机。