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为探究肝癌发生发展机制及耐药问题,研究人员研究 USP39/SMC4,发现其促进肝癌细胞增殖和耐药,为治疗提供新靶点。
肝癌,这个全球健康的 “劲敌”,一直以来都让人们头疼不已。它不仅是全球第五大常见癌症,更是癌症相关死亡的第四大 “元凶”。每年新确诊的肝癌病例超 906,000 例,约 830,000 人因此离世,五年总生存率还不到 20% 。手术、放化疗等治疗手段虽然是肝癌治疗的 “常规武器”,但化疗药物如 5 - 氟尿嘧啶(5-FU)等效果有限,耐药问题更是让治疗雪上加霜。所以,深入探索肝癌化疗耐药机制,寻找新的治疗靶点,成为了医学领域亟待攻克的难题。
陆军军医大学大坪医院等研究机构的研究人员勇挑重担,开展了一项关于肝癌的重要研究,相关成果发表在《Scientific Reports》上。这项研究聚焦于结构维持染色体 4(SMC4)和泛素特异性肽酶 39(USP39)在肝癌发展及耐药中的作用,为肝癌治疗带来了新曙光。
在研究过程中,研究人员运用了多种关键技术方法。他们从 GSE14520 数据库和肝癌(TCGA-LIHC)数据集获取遗传数据和临床样本,为研究提供 “原材料”。借助 R 语言相关程序包,像‘clusterProfiler’进行基因本体生物过程(GOBP)分析和基因集富集分析(GSEA),挖掘基因背后的秘密;利用定量实时聚合酶链反应(qPCR)、蛋白质免疫印迹法(Western blotting)和免疫组化(IHC)等实验技术,检测基因和蛋白的表达情况;还通过细胞转染、RNA 干扰等技术,研究基因功能变化,从多维度深入探究研究对象。
下面来看看具体的研究结果:
- SMC4 是肝癌预后的独立预后因素:研究人员分析 GSE14520 数据集中基因表达数据,通过单因素和多因素 Cox 回归分析,发现 TNM 分期和 SMC4 与肝癌患者不良预后密切相关,SMC4 是总体生存(OS)和无复发生存(RFS)的独立预后因素。这意味着 SMC4 在评估肝癌患者预后方面有着重要价值,就像一个 “信号灯”,能为医生判断患者病情发展提供关键信息。
- USP39/SMC4 对肝癌预后的重要性:在 GSE14520 数据集的肿瘤组织样本中,经 Pearson 相关分析发现 1,141 个基因与 SMC4 表达正相关。功能富集分析表明,这些基因涉及蛋白质 - DNA 复合物亚基组织、蛋白质去泛素化等重要过程,且 USP39 与 SMC4 表达正相关,高表达的 SMC4/USP39 与肝癌晚期相关。这说明 USP39/SMC4 轴在肝癌发展进程中扮演着关键角色,它们之间的 “协作” 对肝癌的恶化有着重要影响。
- USP39/SMC4 在肝癌中显著表达:研究人员收集十对肝癌组织和癌旁组织,经 qPCR 和 Western blotting 检测,发现肝癌组织中 USP39 和 SMC4 表达明显升高。免疫组化显示,SMC4 主要定位于细胞核,USP39 主要定位于细胞质。这一结果直观地展示了 USP39/SMC4 在肝癌组织中的异常状态,为进一步研究它们的功能提供了重要线索。
- USP39/SMC4 促进 HepG2 细胞的活力和增殖:在 HepG2 细胞中进行一系列实验,如转染 USP39-siRNA,发现其能促进 SMC4 泛素化,降低 SMC4 蛋白水平,抑制细胞活力、增殖和迁移。而共转染 USP39-siRNA 和 SMC4 过表达载体时,细胞活力和增殖部分恢复。这一系列实验清晰地揭示了 USP39 通过维持 SMC4 稳定性,进而促进 HepG2 细胞增殖的作用机制,就像为解开肝癌细胞增殖的 “谜团” 找到了关键线索。
- SMC4 对肝癌增殖的影响可能由 TIAL1/ZNF207 介导:通过对 GSE14520 数据集分析,构建七基因预后模型,发现 TIAL1、ZNF207 等基因与 SMC4 相关且影响肝癌预后。实验表明,SMC4 可调节 TIAL1 表达,与 TIAL1 和 ZNF207 共同促进 HepG2 细胞增殖。这进一步拓展了对 SMC4 作用机制的认识,发现了其背后的 “帮手” TIAL1 和 ZNF207,为理解肝癌细胞增殖机制打开了新的窗口。
- SMC4 可能通过 TIAL1 和 ZNF207 调节肝癌细胞系的耐药性:基于数据集预测 IC50 值,发现高表达的 SMC4 与肝癌细胞对 5-FU 耐药相关。在 HepG2 细胞和 HepG2/5-FU 耐药细胞系中实验,证实 SMC4 过表达降低细胞对 5-FU 敏感性,而敲低 SMC4、TIAL1 或 ZNF207 可恢复敏感性。这一发现直接关联了 SMC4 与肝癌细胞耐药性,为解决肝癌耐药问题提供了潜在的干预靶点,让攻克肝癌耐药难题看到了新希望。
综合研究结论和讨论部分,这项研究意义重大。研究人员明确了 USP39 在 SMC4 去泛素化修饰中的重要作用,它能维持 SMC4 的蛋白水平。同时,发现 SMC4 可能通过 TIAL1 和 ZNF207 通路促进肝癌细胞增殖和耐药。这些成果为肝癌治疗提供了潜在的新靶点,尤其是对于那些 SMC4 表达升高的患者,有望开发出更精准有效的治疗策略,为肝癌患者带来新的生机。
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