揭秘 ACP5在柴油尾气颗粒诱导炎症中的关键作用，为相关疾病治疗指明新方向

研究人员针对柴油尾气颗粒（DEP）暴露影响健康问题，研究 ACP5在其中的作用，发现其 KO 会激活 AHR-CYP1A1炎症信号通路，为治疗 DEP 诱导毒性提供新靶点。

　　在工业化和城市化不断推进的当下，空气污染已然成为全球健康的重大威胁。柴油尾气颗粒（DEP）作为城市空气污染物的重要组成部分，其直径细小，能够深入人体肺部并在体内循环，进而对健康产生诸多不良影响。此前研究表明，DEP 会促进促炎细胞因子的表达，增强免疫反应，然而，对于调控 DEP 诱导信号的基因组变异却知之甚少。在此背景下，首尔国立大学等机构的研究人员开展了相关研究，旨在探究基因组变异与 DEP 暴露风险之间的关联，该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过家族性关联分析，对 215 个三口之家（父母和患病子女）进行研究，以确定与过敏相关疾病的功能变异。其次，采用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术，构建了 ACP₅基因敲除（KO）的人支气管上皮细胞系（BEAS-2B）。此外，运用 RNA 测序技术，检测基因表达谱的变化；利用动物实验，验证相关结论。

在研究结果方面：

• ACP₅与过敏相关疾病风险的区域关联：研究人员通过家族性关联测试，对基因型数据进行严格质量控制，排除低质量信息后，在染色体 19 上的 11,687,195 区域确定了多个候选基因，并将 ACP₅视为过敏相关疾病的关键信号基因。随后，成功构建了 ACP₅敲除的 BEAS-2B 细胞系，经检测，该细胞系中 ACP₅蛋白表达显著下降。
• DEP 增加 ACP₅ KO BEAS-2B 细胞的凋亡和炎症反应：研究发现，50 μg/mL 及以上浓度的 DEP 会诱导细胞凋亡和坏死，因此后续实验采用 50 μg/mL 的 DEP。实验表明，该浓度下 ACP₅ KO 细胞内的活性氧（ROS）水平显著上升，而使用 ROS 抑制剂 N - 乙酰 - L - 半胱氨酸（NAC）预处理后，DEP 诱导的细胞凋亡现象得到逆转，这表明 ACP₅ KO 细胞对 DEP 诱导的凋亡更为敏感，且这一过程与 ROS 反应的激活密切相关。
• DEP 处理的 ACP₅ KO BEAS-2B 细胞呈现 AHR 激活和促炎反应：RNA 测序显示，DEP 处理的 ACP₅ KO BEAS-2B 细胞中，趋化因子和细胞因子信号通路介导的炎症反应被激活。关键调节因子 CYP1A₁、FOS 和 NLRP3 能够激活促炎细胞因子。进一步研究发现，ACP₅ KO 细胞中 AHR 和 CYP1A₁的表达显著上调，炎症相关细胞因子 IFN-γ 和 TNF-α 的表达也有所升高，而 TGF-β 的表达则下降，这表明 ACP₅ KO BEAS-2B 细胞对与 AHR-CYP1A₁轴相关的 DEP 诱导促炎信号更为敏感。
• 抑制 AHR 信号减轻炎症反应：使用 AHR 抑制剂 BAY-218 预处理后，显著抑制了 AHR 和 CYP1A₁的激活，有效阻断了 ROS 反应，并抑制了促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-6 的表达，这表明抑制 AHR 信号能够调节 ROS 产生和促炎信号传导。
• DEP 处理的 ACP₅ KO BEAS-2B 细胞条件培养基（CM）诱导小鼠组织损伤：给小鼠注射 100 倍浓缩的 DEP 处理的 ACP₅ KO BEAS-2B 细胞 CM 后，小鼠体重持续下降，血清中 ALT 和 AST 水平升高，肝脏中促炎细胞因子 mIFN-γ、mIL-1β 和 mIL-6 的表达显著增加。而使用 AHR 抑制剂处理的小鼠，这些指标则与对照组相似，这表明 DEP 处理的 ACP₅ KO BEAS-2B 细胞 CM 会诱导小鼠细胞炎症和组织损伤。

综合研究结论和讨论部分，研究人员利用 CRISPR/Cas9 技术构建的 ACP₅ KO 细胞系，模拟常见的 ACP₅错义突变，发现 BEAS-2B 细胞在暴露于 DEP 后，凋亡和 ROS 损伤反应增加。转录组分析显示，炎症和凋亡信号通路显著增强，AHR-CYP1A₁轴的激活及后续促炎信号传导是产生有害影响的重要机制。抑制 AHR 信号能够有效预防炎症诱导的损伤，这表明靶向 AHR-CYP1A₁轴对于治疗 DEP 诱导的毒性具有潜在的应用价值，尤其是对于携带 ACP₅突变的个体。不过，由于 AHR 在体内具有双重作用，长期或全身抑制 AHR 可能会破坏体内平衡，引发不良影响。因此，在应用 AHR 靶向疗法时，需要进一步研究以确保其安全性和有效性，同时深入探究 ACP₅与 AHR 在不同环境下的相互作用。