探究抗菌肽治疗感染相关心血管疾病的潜力：从分子模拟到临床展望

本文通过分子模拟研究抗菌肽（AMPs）与感染相关心血管疾病（CVDs）受体的相互作用，为相关治疗提供新方向。

　　

感染相关心血管疾病的研究背景

感染与心血管疾病（CVDs）存在复杂的双向关系。一方面，病原微生物可直接感染心血管组织，或通过引发全身炎症反应和免疫系统失调，加重现有病情，引发心血管事件。例如，流感病毒、肺炎衣原体和幽门螺杆菌等病原体，与心肌梗死和动脉粥样硬化的风险增加有关，它们诱导的慢性炎症会加速动脉粥样硬化斑块的形成。另一方面，心血管疾病，如心力衰竭和缺血性事件，会因免疫力受损和器官功能下降，增加感染的易感性。

在这一过程中，Toll 样受体（TLRs）、NLRP3 炎性小体、血管紧张素转换酶 2（ACE2）和基质金属蛋白酶（MMPs）等发挥着关键作用。TLRs 识别病原体相关分子模式（PAMPs），激活先天免疫系统，引发炎症反应；NLRP3 炎性小体对感染性和非感染性刺激做出反应，促进促炎细胞因子 IL-1β 的分泌，参与动脉粥样硬化的进展；ACE2 与 SARS-CoV-2 病毒结合后，其生理功能受损，导致心血管并发症；MMPs 参与细胞外基质重塑，在 CVD 进展中，尤其是动脉粥样硬化斑块纤维帽的降解中起重要作用，可能引发斑块破裂和心血管事件。

目前，治疗感染相关心血管疾病主要使用抗菌药物，但存在抗生素耐药性、长期使用导致不良心血管结局等问题。因此，探索替代治疗策略迫在眉睫，抗菌肽（AMPs）因其独特优势受到关注。AMPs 能选择性靶向微生物膜，降低耐药性，且具有免疫调节作用，有望成为治疗感染相关心血管疾病的新途径。同时，计算机模拟方法，如分子对接和分子动力学（MD）模拟，为研究蛋白质与潜在治疗化合物的相互作用提供了有力工具，有助于深入了解疾病的分子机制，推动药物研发。

抗菌肽与相关受体相互作用的研究结果

分子对接模拟

研究人员对 AMPs 与感染相关 CVDs 受体进行了分子对接模拟。通过 HADDOCK 评分、自由结合能、范德华能、静电能和去溶剂化能等参数，评估 AMPs 与受体的结合情况。结果显示，Tachystatin、Thermolysin、Pleurocidin 和 Subtilisin A 等 AMPs 与关键受体（如 ACE2、MMP9、CRP、NLRP3 和 TLR4）具有较强的结合亲和力。例如，Tachystatin 与 ACE2 结合时，HADDOCK 评分为?102.0 ± 3.7 a.u.，结合能为?10.7 kcal/mol，优于标准抑制剂 DX600；与 MMP9 结合时，也表现出较强的结合力。

相关性矩阵分析表明，特定受体残基相互作用与 AMPs 的结合能密切相关。不同受体中，各能量成分对结合能的贡献不同。在 ACE2 复合物中，范德华相互作用对结合稳定性起主要作用；而在 CRP 复合物中，虽然范德华能也很重要，但静电排斥可能会削弱 AMPs 与受体的结合效率。此外，AMPs 在不同受体上的分子间接触和非相互作用表面积数据显示，它们能形成稳定的复合物，在抑制受体介导的感染途径方面具有潜力。

分子动力学模拟

MD 模拟用于研究 AMPs - 受体复合物的动态行为和稳定性。结果表明，Tachystatin、Thermolysin、Pleurocidin 和 Subtilisin A 在与不同受体形成复合物时，表现出良好的结构稳定性。以 ACE2 复合物为例，Tachystatin 的平均均方根偏差（RMSD）为 3.527 ?，低于标准抑制剂 DX600（3.659 ?），平均均方根波动（RMSF）为 0.747 ?，且具有最多的氢键（53 个）和最有利的势能（?660,317.634 kcal/mol），说明其与 ACE2 的相互作用更稳定。

在其他受体复合物中，如 CRP、MMP9、NLRP3 和 TLR4，这些 AMPs 也表现出类似的优势。RMSF 值分析显示，AMPs 能像标准抑制剂一样破坏受体稳定性，在关键结合区域诱导相似的灵活性，进一步证明了它们作为有效受体稳定性破坏剂的潜力。

分子力学 / 泊松 - 玻尔兹曼表面积计算

利用分子力学 / 泊松 - 玻尔兹曼表面积（MM/PBSA）计算评估 AMPs 与靶受体的结合亲和力。结果显示，Tachystatin、Pleurocidin 和 Subtilisin A 在与不同受体结合时，具有更有利的结合能。例如，在 ACE2 复合物中，Tachystatin 的平均结合能为?61.58 kcal/mol，远优于标准抑制剂 DX600（?22.28 kcal/mol）；在 MMP9 复合物中，Tachystatin 和 Pleurocidin 的结合能分别为?96.61 kcal/mol 和?94.24 kcal/mol，显著低于 DX600（?52.61 kcal/mol）。

这些结果表明，这些 AMPs 与靶受体的相互作用更强，在调节受体功能方面具有更大的潜力，为开发治疗感染相关心血管疾病的新型肽类疗法提供了理论依据。

抗菌肽溶血活性预测

通过溶血活性预测工具（HAPPENN）评估 AMPs 的溶血活性。结果显示，DX600 作为标准抑制剂，溶血风险较低（PROB 评分 0.004）。而部分 AMPs，如 Beta - defensin 2（PROB = 0.967）、Chim2（PROB = 0.973）和 Pardaxin（PROB = 0.988），溶血风险较高。在研究的 AMPs 中，Tachystatin（PROB = 0.576）、Thermolysin（PROB = 0.288）、Pleurocidin（PROB = 0.095）和 Subtilisin A（PROB = 0.049）溶血风险相对较低，尽管 Tachystatin 的 PROB 评分高于 DX600，但结合其在受体复合物中的良好表现，仍有进一步开发的潜力。

抗菌肽的理化特性分析

利用 ProtParam 工具分析 AMPs 的理化特性。结果显示，Tachystatin、Pleurocidin 和 Subtilisin A 等表现出良好的稳定性，其不稳定指数均小于 40.00，分别为 32.98、4.97 和 24.71，这意味着它们在生理条件下更易保持结构完整性。此外，它们的疏水性、脂肪族指数和消光系数等也表明其具有良好的生物活性潜力。例如，Tachystatin 和 Pleurocidin 具有适度的亲水性和疏水性平衡，有利于膜相互作用；它们较高的脂肪族指数则暗示了良好的热稳定性。

研究结果的讨论

关键发现与其他研究的相关性

本研究中分子对接和动力学模拟的结果表明，AMPs 与感染相关 CVDs 受体具有显著的结合亲和力和稳定性。这与以往研究中 AMPs 在多种疾病中调节受体活性的结论一致。例如，Tachystatin 对 ACE2 的高结合亲和力与之前关于靶向 ACE2 的肽可调节心血管疾病结局的研究相符；Thermolysin 和 Pleurocidin 与 MMP9 和 CRP 的强结合，反映了它们在靶向炎症相关途径中的潜在作用。

MD 模拟中 AMPs 的稳定性和构象动力学结果，也得到了其他研究的支持。研究强调了肽稳定性在维持治疗效果中的重要性，而本研究中 AMPs 的稳定相互作用和有利的氢键模式，进一步证实了它们在调节感染和炎症相关心血管疾病中的潜力。

临床意义与局限性

了解肽 - 受体相互作用对开发靶向治疗和精准医学具有重要意义。例如，抑制 MMPs 可改善血管稳定性和功能，靶向 ACE2 的肽可能为心血管疾病治疗提供新途径。然而，肽类疗法存在一些局限性。肽在生理条件下的稳定性较差，易被蛋白酶降解，导致治疗效果受限；其在体内的快速周转和清除，需要频繁给药；此外，肽的特异性和潜在的免疫反应也是需要解决的问题。虽然 AMPs 在与标准抑制剂的比较中表现出优势，但将这些发现转化为临床应用仍面临挑战。

未来研究方向

未来研究计划扩大 AMPs 的研究范围，纳入更多具有不同结构特征、作用机制和靶标亲和力的 AMPs，包括从植物、动物和微生物中获取的 AMPs，以更全面地评估其治疗潜力。同时，将进行体外实验评估 AMPs 的抗菌效果、溶血活性和细胞毒性，并通过体内动物模型验证其治疗效果和安全性。此外，引入已知的 CVD 调节肽或药物作为对照，有助于更准确地评估 AMPs 的疗效，为开发治疗感染相关心血管疾病的有效肽类疗法提供更坚实的基础。

研究结论

本研究通过分子对接和动力学模拟，深入探讨了 AMPs 与感染相关 CVDs 受体的相互作用。结果表明，Tachystatin、Thermolysin、Pleurocidin 和 Subtilisin A 等 AMPs 与关键受体具有良好的结合亲和力和稳定性，在调节受体介导的感染途径方面具有潜力。然而，这些结果仍需进一步的体外和临床前研究验证。未来的研究应致力于将这些发现转化为实际应用，为预防和治疗感染相关心血管疾病提供新的策略和方法。