PD-1 抗体联合阿帕替尼和 SOX：AFP 阳性胃或胃食管交界腺癌的新希望

研究针对 AFP-G/GEJ 腺癌治疗难题，评估联合疗法，发现其有效且安全，为治疗提供新方向。

　　

探索 AFP 阳性胃或胃食管交界腺癌的创新疗法：联合治疗的曙光

在癌症的复杂版图中，甲胎蛋白阳性的胃或胃食管交界（AFP-G/GEJ）腺癌是一种棘手的存在。这种罕见的胃癌亚型，侵袭性强，预后较差，患者 5 年生存率较低。与非 AFP-G/GEJ 癌相比，它的血管生成更为活跃，肿瘤微环境（TME）也更加免疫抑制，仿佛在癌细胞周围筑起了一道坚固的 “免疫屏障”，让免疫系统难以发挥作用。

目前，针对 AFP-G/GEJ 腺癌并没有特异性的治疗方案，常规的治疗方式是遵循普通胃癌的指南进行一线化疗或免疫治疗。然而，数据显示，AFP-GC 患者在接受程序性细胞死亡 1（PD-1）抑制剂联合化疗后，往往效果不佳，这让医生和患者都陷入困境。因此，迫切需要探索新的治疗方案，为这些患者带来新的希望。

为了攻克这一难题，北京大学肿瘤医院等多家研究机构的研究人员挺身而出，开展了一项多中心、单臂、2 期临床试验（ClinicalTrials.gov NCT04609176）。他们试图评估卡瑞利珠单抗（camrelizumab，一种 PD-1 抑制剂）联合阿帕替尼（apatinib，一种抗血管生成药物）和 S-1 与奥沙利铂联合方案（SOX），并在后续使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼维持治疗，作为 AFP-G/GEJ 腺癌患者一线治疗的疗效、安全性以及相关生物标志物。这一研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为 AFP-G/GEJ 腺癌的治疗带来了新的曙光。

研究人员在本次研究中使用了多种关键技术方法。他们招募了符合特定条件的患者，组成样本队列。利用下一代靶向测序（NGS）技术，对肿瘤样本的基因进行深入分析，了解基因的变化情况。同时，采用多重免疫荧光（mIF）技术，观察肿瘤组织中各种免疫细胞的分布和密度，以此来探究肿瘤微环境的特征，从基因和细胞层面全面剖析肿瘤与治疗之间的关系。

患者基本情况与研究流程

从 2020 年 12 月 4 日至 2023 年 8 月 4 日，研究共招募了 36 名患者，这些患者都接受了卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和 SOX 的联合治疗。其中，10 名患者由于疾病进展、撤回同意或不良事件等原因停止了联合治疗，剩下 26 名患者继续接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的维持治疗。这些患者的中位年龄为 63 岁，男性居多，多数患者患有胃癌且处于 IVB 期，不少患者还出现了肝转移、远处淋巴结转移和腹膜转移等情况。

联合治疗的显著疗效

研究的主要终点是确认的客观缓解率（ORR）。结果令人振奋，联合治疗达到了 66.7% 的确认 ORR（95% CI：49.0 - 81.4），疾病控制率（DCR）更是高达 88.9%（95% CI：73.9 - 96.9）。有 2 名患者达到完全缓解（CR），22 名患者达到部分缓解（PR），8 名患者病情稳定（SD）。在中位随访 11.7 个月的时间里，中位无进展生存期（PFS）达到 7.8 个月（95% CI：4.9 - 12.3），中位总生存期（OS）达到 18.0 个月（95% CI：10.5 - NR）。这些数据表明，该联合治疗方案在 AFP-G/GEJ 腺癌患者中展现出了良好的抗肿瘤活性，能够有效控制肿瘤生长，延长患者的生存期。

安全性与不良事件

在安全性方面，大部分患者（94.4%）出现了任何等级的治疗相关不良事件（TRAEs），不过只有 16 名患者（44.4%）出现了≥3 级的 TRAEs，主要包括中性粒细胞计数减少、高血压、贫血、血小板计数减少和腹泻等。没有出现治疗相关的死亡事件。同时，50.0% 的患者出现了任何等级的免疫相关不良事件（irAEs），≥3 级的 irAEs 发生率为 8.3%。总体来说，该联合治疗方案的安全性是可以接受的，通过剂量调整和支持性护理，大多数患者能够继续接受治疗。

探索潜在生物标志物

研究人员还进行了探索性分析，试图找到能够预测持久临床反应的生物标志物。通过对肿瘤样本的基因测序，他们发现 TP53、MCL1、CCNE1 和 ZNF217 等基因的改变较为常见。其中，LRP1B 突变和 PI3K 通路改变与较差的无进展生存期（PFS）相关，意味着这两个因素可能会影响治疗效果。进一步研究发现，具有持久临床获益（DCB）的患者，其肿瘤组织中 CD3⁺ T、CD4⁺ T 和 CD8⁺ T 细胞的密度更高，免疫检查点相关细胞也显著富集。此外，治疗后患者体内的 CD3⁺ T 细胞和 CD8⁺ T 细胞数量明显增加，说明联合治疗可以重塑肿瘤微环境，使其变得更有利于免疫系统发挥作用。

这项研究首次专门针对 AFP-G/GEJ 癌开展临床试验，为这种难治性癌症的治疗提供了新的方向。联合治疗方案展现出了良好的疗效和安全性，为 AFP-G/GEJ 腺癌患者带来了新的希望。同时，研究还发现了一些与治疗效果相关的生物标志物，有助于进一步了解肿瘤的生物学特性，为未来开发更精准的治疗方案奠定了基础。

然而，研究也存在一定的局限性，比如非随机化设计和样本量较小，这限制了研究结果的普遍性和结论的可靠性。未来还需要更多大规模的随机对照试验来进一步验证这些发现，探索更优化的治疗方案，为 AFP-G/GEJ 腺癌患者带来更好的治疗选择，真正攻克这一癌症难题。