利用程序性细胞死亡相关基因构建子宫内膜癌预后风险模型：机器学习带来新突破

为解决子宫内膜癌预后预测难题，研究人员整合多算法构建模型，有效分层患者，助力精准治疗。

　　在女性健康的 “战场” 上，子宫内膜癌可谓是一个不容小觑的 “劲敌”。它是全球女性中第六大常见恶性肿瘤，也是妇科领域的第四大 “杀手” 。随着时间推移，其发病率还在不断攀升，给女性的生命健康带来了沉重负担。目前，子宫内膜癌的诊疗面临着诸多困境。现有的诊断方法在一开始很难精准识别出高风险患者，这就导致治疗方案的选择往往不是最理想的，难以实现 “精准打击”。而且，不同患者对免疫治疗和其他靶向治疗的反应差异很大，就像一把钥匙不一定能开所有锁一样，这使得更加精确的患者分层工具成为迫切需求。虽然近年来各种创新模型在子宫内膜癌预后预测方面取得了一定进展，但仍存在不少挑战，例如整合不同类型数据需要复杂的计算工具，而且还需要在更大、更多样化的患者群体中进行验证。

在这样的背景下，湖北医药学院太和医院妇科的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Discover Oncology》上，为子宫内膜癌的诊疗带来了新的曙光。

为了深入探究子宫内膜癌的预后情况，研究人员采用了一系列先进的技术方法。首先，他们从 TCGA-UCEC 项目和 GEO 数据库中的 GSE119041 数据集获取数据，其中包含了肿瘤组织样本和正常样本的转录组数据、临床信息以及生存信息。接着，通过严格的数据质量控制，如排除缺失值过多的样本、对剩余缺失值进行填补、校正批次效应等，确保数据的可靠性。然后，利用多种生物信息学分析手段，像差异基因表达分析找出肿瘤和正常样本间的差异基因、加权基因共表达网络分析（WGCNA）构建基因共表达网络模块，再结合程序性细胞死亡相关基因筛选出关键候选基因。最后，整合 117 种机器学习算法构建预后模型，并进行多方面的验证和分析。

研究人员取得了一系列令人瞩目的成果。

• 关键基因和模块的发现：通过差异基因表达分析，共鉴定出 4300 个差异表达基因，其中 1930 个上调，2370 个下调。利用 WGCNA 分析，构建了基因共表达网络，得到 10 个不同模块，其中 MEblue、MEbrown 和 MEred 这 3 个模块与癌症表型呈显著正相关。进一步整合分析发现，有 65 个基因处于差异表达基因、细胞死亡相关基因和 WGCNA 结果的交集，这些基因成为潜在的关键调控因子。
• 机器学习模型的优异表现：对 117 种机器学习算法组合进行全面评估后发现，StepCox [forward] + plsRcox 组合表现最为出色，在 3 年、5 年和 7 年的时间依赖性 ROC 分析中，AUC 均大于 0.8 。Kaplan-Meier 生存分析表明，在训练队列和验证队列中，高风险组患者的生存情况明显比低风险组差。
• 模型与临床特征的关联：箱线图分析显示，风险评分与患者年龄和肿瘤分期密切相关，年龄大于 60 岁的患者以及晚期肿瘤（III - IV 期）患者的风险评分更高 。通过单因素和多因素 Cox 回归分析，确定了肿瘤分期、风险评分和年龄是独立的预后因素。基于这些因素构建的列线图，能有效预测患者 3 年、5 年和 7 年的生存概率，校准曲线显示预测结果与实际观察结果吻合良好。
• 关键基因的功能分析：对 10 个关键预后基因进行单基因 GSEA 分析，发现不同基因富集在不同的癌症相关通路。例如 PTGIS 富集在粘着斑、ECM - 受体信号通路等；TRIB3 与细胞周期调控、剪接体功能等相关 。这表明这些基因在子宫内膜癌的发生发展过程中发挥着重要作用。
• 免疫微环境分析：免疫细胞浸润分析发现，高风险组和低风险组的免疫细胞组成存在显著差异，如 CD8⁺ T 细胞、M1 巨噬细胞和树突状细胞等。风险评分与免疫逃逸相关指标也存在显著相关性，高风险组的 T 细胞排除分数更高，提示高风险患者可能存在免疫逃逸，对免疫治疗的反应可能不同。
• 突变和药物敏感性分析：体细胞突变分析显示，低风险组和高风险组的突变模式不同，低风险组中 PTEN、ARID1A 等基因突变较为常见，高风险组中 TP53 突变更为频繁。药物敏感性分析发现，高风险患者对 MG - 132、UMI - 77 等四种药物更为敏感，这为高风险患者的个性化治疗提供了潜在的药物选择。

这项研究具有重要意义。研究人员首次整合 117 种机器学习算法，基于 10 个程序性细胞死亡相关基因构建了子宫内膜癌预后风险模型，该模型在训练集和验证集中都展现出良好的预测性能，能够有效将患者分为高风险组和低风险组，且两组患者的生存结局、免疫微环境特征和潜在治疗反应都存在明显差异。这为子宫内膜癌的精准预后评估和个性化治疗提供了有力的工具，有助于医生更准确地判断患者的病情，制定更合适的治疗方案。不过，该研究也存在一些局限性，如验证队列相对较小，缺乏实验室功能验证等。未来还需要更大规模的临床研究和进一步的实验探索，以完善对子宫内膜癌的认识和治疗策略，让更多患者受益。