Disulfidptosis 相关基因特征：胰腺癌预后与免疫治疗疗效预测的新希望

为探究 Disulfidptosis 相关基因（DRGs）在胰腺癌（PAAD）中的作用，研究人员构建相关特征模型，发现其可预测预后及免疫治疗疗效。

　　

胰腺癌治疗困境与 Disulfidptosis 研究契机

胰腺癌（Pancreatic adenocarcinoma，PAAD）堪称癌症中的 “恶魔”，其 5 年生存率仅约 11%，预计到 2030 年将成为癌症相关死亡的第二大主因。早期诊断困难、肿瘤异质性高以及治疗耐药等问题，使得患者预后极差，现有治疗手段十分有限。免疫治疗虽为 PAAD 治疗带来新方向，但由于 PAAD 具有强大的免疫抑制性肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）和独特生物学行为，其应用效果不佳。

Disulfidptosis 是一种新型的由二硫键应激诱导的细胞死亡形式，与肿瘤进展密切相关。其中，胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体溶质载体家族 7 成员 11（SLC7A11，又称 xCT）在癌细胞抵抗氧化应激和铁死亡中发挥关键作用，然而在葡萄糖饥饿条件下，它却能诱导细胞发生 Disulfidptosis。在多种癌症中，包括 PAAD，SLC7A11 表达上调，这暗示诱导高表达 SLC7A11 的癌细胞发生 Disulfidptosis 或许是一种有效的癌症治疗策略。但目前 Disulfidptosis 在癌症进展中的作用尚不明确，其相关基因（DRGs）在 PAAD 表型和 TME 中的综合作用也有待探索。在此背景下，重庆大学附属重庆总医院等机构的研究人员开展研究，相关成果发表于《Discover Oncology》。

研究技术方法

研究人员从多个公共数据库获取数据，包括癌症基因组图谱（TCGA）、基因表达综合数据库（GEO）等。运用多种生物信息学分析方法，如 Spearman 相关性分析、方差分析（ANOVA）等，探究 DRGs 与各类指标的关联。通过无监督聚类分析对 PAAD 患者进行分型，利用基因集变异分析（GSVA）和基因富集分析（GSEA）研究不同亚型的生物学差异和潜在细胞通路。借助 CIBERSORT 等多种算法评估免疫细胞浸润情况，并构建预后特征模型，通过生存分析、受试者工作特征曲线（ROC）等对模型进行验证。此外，还开展了定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）和免疫组织化学（IHC）实验，从细胞和组织水平验证基因表达。

研究结果

1. DRGs 在多种癌症中的表达特征：研究人员梳理出 15 个与 Disulfidptosis 密切相关的基因（DRGs），分析发现它们在 33 种癌症中的表达差异显著。不同癌症类型中，同一基因的预后意义不同，且 DRGs 表达与药物敏感性存在关联，如 CYFIP1 和 NCKAP1 与多种药物敏感性相关性最强。此外，DRGs 与免疫浸润、TME 细胞浸润以及肿瘤干性均有关联。
2. PAAD 中 DRGs 的遗传和表达变化：在 PAAD 队列中，15 个 DRGs 的体细胞突变频率较低，但拷贝数变异（CNV）普遍存在。不过，多数 DRG 表达水平与 CNV 变异并无明显关联。同时，部分 DRGs 表达水平在不同临床分期、分级和免疫亚型中存在差异，这表明 DRGs 在 PAAD 发生发展中可能发挥重要作用。
3. PAAD 中 Disulfidptosis 亚型的鉴定：整合 7 个 PAAD 队列数据并去除批次效应后，通过无监督聚类分析，研究人员将 644 例 PAAD 患者分为两个 Disulfidptosis 亚型（Cluster A 和 Cluster B）。生存分析显示，Cluster B 患者总生存期更长。两个亚型的 DRG 表达存在显著差异，且在生物学功能和 TME 细胞浸润方面也表现出不同特征。
4. Disulfidptosis 预后特征模型的构建与验证：利用 LASSO 回归算法和多变量 Cox 回归分析，研究人员构建了包含 WASF2、NUBPL 和 SLC2A1 三个基因的 Disulfidptosis 预后特征模型。风险评分分析表明，高风险组患者总生存期较差。该模型在多个队列中得到验证，具有良好的预测能力。此外，还构建了列线图，可更直观地预测 PAAD 患者的生存概率。
5. 预后特征模型的生物学功能和免疫浸润特征：高风险组主要富集于癌症相关通路，低风险组则在氨基酸代谢途径中富集。风险评分与多种免疫细胞浸润相关，低风险组中 CD8⁺ T 细胞等抗肿瘤免疫细胞浸润水平较高，且该组 TME 免疫评分更高，部分免疫检查点基因表达存在差异，这表明风险评分可能对基于检查点的免疫治疗具有潜在的生物标志物价值。
6. 免疫治疗疗效预测和药物敏感性分析：在接受抗 PD-L1 治疗的队列中，低风险评分患者预后和免疫治疗反应率更好，初步证明风险评分可用于预测免疫治疗疗效。同时，不同风险组患者对化疗药物的敏感性存在差异，如低风险组对喜树碱和雷帕霉素更敏感，高风险组对顺铂更敏感。
7. DRGs 表达水平的验证：通过 qRT-PCR 和 IHC 实验，研究人员发现 SLC2A1（即 GLUT1）和 WASF2 在癌细胞系和 PAAD 组织中高表达，NUBPL 则低表达。GLUT1 在 PAAD 组织中高表达，且与患者预后相关，是 PAAD 的独立预后风险因素。

研究结论与意义

本研究鉴定出 PAAD 中两种具有不同临床结局和 TME 细胞浸润特征的 Disulfidptosis 亚型，并构建了 Disulfidptosis 相关的预后特征模型。该模型可作为有前景的生物标志物，用于预测 PAAD 患者的预后、分子亚型、TME 浸润特征以及免疫治疗疗效，为 PAAD 的精准治疗提供了新的思路和潜在靶点。不过，目前研究仍存在局限性，如对 Disulfidptosis 在癌症中的作用了解有限，部分重要 DRGs 可能缺失，预后特征模型的临床验证不足，且缺乏体内外实验验证。后续研究将进一步明确关键基因在 PAAD Disulfidptosis 中的作用，推动相关研究从基础走向临床应用。