免疫疗法联合化疗为晚期肺大细胞神经内分泌癌带来新希望

为评估免疫疗法联合化疗对晚期肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）的疗效与安全性，研究发现该联合疗法可显著延长患者总生存期。

　　# 免疫疗法联合化疗：晚期肺大细胞神经内分泌癌的新曙光
在肺癌家族中，肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）就像一个神秘的 “小众成员”，它虽然占比仅 1 - 3%，却有着独特的 “个性”。这种癌症既带着非小细胞肺癌（NSCLC）的细胞学特征，又有着小细胞肺癌（SCLC）的生物学和临床特点，诊断起来颇为复杂，用小活检标本很容易漏诊。

早期和局部晚期的 LCNEC 患者通过手术切除，有机会获得较好的治疗效果。可令人头疼的是，约一半患者在 R₀切除后的 2 年内会出现疾病复发。对于晚期 LCNEC 患者而言，目前的化疗方案效果并不理想，患者的中位总生存期（OS）只有 8 - 16 个月，5 年生存率仅 35%。随着这类肿瘤的发病率逐年上升，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。

免疫疗法的出现，给癌症治疗带来了新的希望。免疫检查点抑制剂（ICIs）作为其中的 “明星药物”，能通过阻断免疫检查点来发挥治疗作用。虽然有研究表明 ICIs 单药对 LCNEC 患者有效，但在复杂的肿瘤微环境（TME）中，它的效果常常大打折扣。于是，研究人员开始思考：将免疫疗法与化疗联合起来，能否产生 “1 + 1 > 2” 的效果呢？

带着这样的疑问，山东第一医科大学附属肿瘤医院等机构的研究人员展开了一项回顾性研究。他们收集了 2018 年 1 月至 2022 年 12 月在山东肿瘤医院就诊的晚期 LCNEC 患者的详细临床病理资料。研究的主要终点是 OS 和安全性，同时还关注了无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）等。

在研究过程中，研究人员使用了倾向得分匹配（PSM）分析，来消除年龄、吸烟状态等混杂因素对结果的影响。他们通过 IBM SPSS Statistics for Windows 27 和 R Programming Language for Windows 4.2.2 软件，对数据进行了全面的统计分析。

研究结果令人振奋。在中位随访 29.33 个月后，免疫疗法联合化疗组的中位 OS 达到了 15.01 个月，而化疗组仅为 7.19 个月；经过 PSM 分析后，联合化疗组的中位 OS 更是延长到 17.41 个月，化疗组只有 5.88 个月。在 PFS 方面，联合化疗组为 6.70 个月，化疗组仅为 3.12 个月。此外，联合化疗组的 ORR 为 41.0%，DCR 达到了 82.0%。

进一步分析发现，年龄是影响晚期 LCNEC 患者预后的重要因素，年龄越大，预后越差。不过，在安全性方面，联合化疗组虽然治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率略高于化疗组，但 3 级及以上 TRAEs 的发生率并没有显著差异，而且因 TRAEs 导致治疗中断的情况在联合化疗组更少。

在亚组分析中，研究人员还发现，免疫疗法联合化疗作为二线及以上治疗方案时，似乎能让患者获得更长的 OS，尽管差异没有达到统计学意义。

这项研究意义重大，它首次探索了单一免疫疗法联合化疗方案对晚期 LCNEC 的疗效和安全性，为这类患者提供了更精准有效的治疗选择。不过，研究也存在一些局限性，比如没有常规检测 PD - L1 表达，无法探究其与 ICIs 预后的关系。

未来，随着研究的不断深入，或许能找到更适合晚期 LCNEC 患者的治疗方案，进一步提高患者的生存率和生活质量。期待更多大型前瞻性研究的开展，为这一领域带来新的突破。

研究人员在研究过程中，采用了回顾性研究方法，收集了山东肿瘤医院的患者样本队列。在数据分析时，运用了 PSM 分析、Kaplan - Meier 生存曲线、log - rank 检验和 Cox 回归模型等关键技术。这些技术帮助研究人员准确评估了不同治疗方案的疗效和安全性，为研究结论的得出提供了有力支持。

研究结果：

1. 患者特征：87 例晚期 LCNEC 患者中，新诊断为晚期的占 59.8%，治疗过程中出现远处转移的占 40.2%。患者以男性吸烟者居多，多数患者身体状况良好。
2. 治疗特征：化疗组和免疫疗法联合化疗组采用了多种化疗方案，联合化疗组还使用了不同的 ICIs，其中 PD - 1 抑制剂使用比例较高。
3. 临床疗效：免疫疗法联合化疗组的 OS 和 PFS 均显著长于化疗组，1 年和 2 年生存率也更高。
4. 单因素和多因素分析：年龄是影响患者预后的重要因素，其他因素如性别、吸烟史等对预后影响不显著。
5. 亚组分析：免疫疗法联合化疗作为二线及以上治疗方案时，患者 OS 似乎更长，但差异无统计学意义。
6. 安全性和耐受性：联合化疗组 TRAEs 发生率略高，但 3 级及以上 TRAEs 发生率差异不显著，且因 TRAEs 导致治疗中断的情况更少。

研究结论和讨论：
免疫疗法联合化疗相比单独化疗，在晚期 LCNEC 患者中展现出显著的临床疗效，且安全性可控。这一研究为晚期 LCNEC 患者提供了新的治疗选择，但研究存在局限性，如未检测 PD - L1 表达。未来需进一步探索基于分子亚型的治疗方案，以及如何提高免疫疗法的响应率。同时，期待大型前瞻性研究的开展，以进一步验证该联合疗法的疗效和安全性，推动其在临床中的广泛应用。