单细胞网络方法解码妇科与乳腺癌代谢调控，为精准治疗点亮希望

为探究妇科和乳腺癌代谢异质性及调控机制，研究人员采用单细胞网络方法，揭示关键代谢变化，助力精准治疗。

　　在癌症的复杂世界里，代谢如同癌细胞的 “能量引擎”，对其生长、存活和扩散起着关键作用。尤其是在妇科癌症（如子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌）和乳腺癌中，这些癌症严重威胁着女性的健康。然而，癌症代谢存在显著的异质性，就像每个癌细胞都有自己独特的 “能量喜好”，这使得治疗变得极为困难，严重影响了患者的治疗效果和预后。以往对癌症代谢的研究大多停留在组织层面，无法深入到单个细胞，难以揭示癌细胞代谢的真正奥秘。为了攻克这些难题，来自印度国际信息技术学院（International Institute of Information Technology）计算自然科学与生物信息学中心的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《npj Systems Biology and Applications》杂志上。

研究人员采用了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和网络生物学相结合的方法。scRNA-seq 就像是给每个细胞安装了一个 “基因探测器”，能够精确检测单个细胞的基因表达情况；而网络生物学则能构建出细胞内基因和蛋白之间的相互作用网络，帮助研究人员理解细胞的调控机制。研究使用的样本队列来源广泛，包括从公共数据库获取的子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌患者的单细胞数据。

研究结果主要包括以下几个方面：

1. 癌细胞代谢途径的异质性：研究人员基于 scRNA-seq 数据，对癌细胞的代谢途径进行评分，发现不同患者以及同一患者体内的癌细胞在代谢途径上存在显著差异。例如，在子宫内膜癌中，不同患者的癌细胞代谢谱不同，有的患者癌细胞的脂肪酸 β- 氧化途径活跃，有的则在能量代谢途径表现突出。卵巢癌患者中，部分癌细胞脂肪酸代谢异常活跃，同时涉及合成和氧化过程；而另一些则在氧化磷酸化、核苷酸代谢等途径有较高表达。在乳腺癌的不同亚型（TNBC 和 ER⁺乳腺癌）中，同样观察到了代谢途径的差异，这为进一步细分乳腺癌亚型提供了新的依据。
2. 癌细胞特异性蛋白 - 蛋白相互作用网络：通过整合基因表达数据和 PCNet，研究人员构建了癌细胞特异性的蛋白 - 蛋白相互作用网络（PPI）。结果发现，不同癌症的 PPI 网络存在一定的重叠，但也有各自的特点。比如，宫颈癌的网络有更多独特的节点和边。通过网络 proximity 分析，发现妇科和乳腺癌在网络层面存在共享关系，但 TNBC 和 ER⁺乳腺癌由于是不同的亚型，它们之间的网络距离相对较远。研究还识别出了一些在多个癌症中共同的代谢模块，这些模块与脂质代谢、氨基酸代谢、三羧酸循环（TCA cycle）和氧化磷酸化等关键代谢过程密切相关。
3. 妇科和乳腺癌的基因调控网络：研究人员利用 SCENIC 方法构建了基因调控网络（GRN），并确定了不同癌症类型中活跃的调控子（regulons）。不同癌症的活跃调控子数量和种类有所不同，且发现了 31 个在多个亚型中共同的调控子，它们参与了 TNF-α 信号通路（通过 NF-κB）、缺氧反应、G2-M 检查点和干扰素 -γ 反应等重要过程。在不同患者个体中，也存在特异性的调控子，这些调控子参与了免疫反应、细胞分化、代谢调节和细胞周期调控等多种生物学过程。
4. GRN 和 PPI 网络在控制癌细胞代谢中的相互作用：通过对代谢模块进行转录因子富集分析，研究揭示了 GRN 和 PPI 网络之间的相互作用。在不同癌症的代谢模块中，存在特定的转录因子，它们调节着与代谢途径相关的酶。例如，在子宫内膜癌的 M6 模块中，转录因子 XBP1、TFDP1 等调控着 TCA 循环和一碳氨基酸代谢相关的酶；在卵巢癌的 M3 模块中，ETV4 和 EHF 分别在脂质代谢和氨基糖及核苷酸糖代谢中发挥重要作用。

研究结论表明，这项研究全面揭示了妇科和乳腺癌中癌细胞代谢的异质性及其调控机制。研究发现的代谢途径变化、关键转录因子和代谢模块，为深入理解癌症代谢提供了新的视角。这些成果有助于开发针对特定代谢途径的靶向治疗策略，为精准肿瘤学的发展提供了重要的理论基础。同时，研究中使用的单细胞网络分析方法也具有广泛的适用性，可以推广到其他疾病的代谢调控研究中。不过，研究也存在一些局限性，如样本量较小，缺乏直接的实验验证等。未来，需要更大规模的研究和实验验证来进一步完善这些发现，为癌症治疗带来新的突破。