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为探究埃索美拉唑(ESOM)和卡格列净(CANA)对甲氨蝶呤(MTX)肝毒性的保护作用,研究发现二者可调节 AMPK,减轻肝损伤,有潜在治疗价值。
在医学领域,药物治疗疾病时引发的不良反应一直是个棘手问题。甲氨蝶呤(MTX)作为一种广泛用于治疗恶性肿瘤和自身免疫性疾病的药物,却会带来肝毒性这一严重副作用。MTX 会增加活性氧(ROS)的生成,破坏细胞的氧化还原平衡,激活炎症信号通路,还会损害抗氧化防御系统,激活细胞凋亡途径,这些都严重影响了 MTX 的临床应用。为了寻找有效的解决办法,来自埃及艾因夏姆斯加拿大大学(Ahram Canadian University)和开罗大学(Cairo University)的研究人员开展了一项重要研究,探究埃索美拉唑(ESOM)和卡格列净(CANA)对 MTX 诱导的肝毒性是否具有保护作用,相关研究成果发表在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》上。
研究人员采用了多种技术方法。他们选用 50 只雄性 Wistar 大鼠,将其分为 5 组,包括对照组、MTX 组以及分别接受 ESOM、CANA 预处理和二者联合预处理的 3 个实验组。通过生化分析、组织病理学检查、免疫组织化学、定量实时聚合酶链反应(qRT-PCR)和蛋白质免疫印迹(western blot)等技术,来评估肝脏损伤、氧化应激、炎症和细胞凋亡等情况。
研究结果如下:
- ESOM 和 CANA 改善 MTX 中毒大鼠的肝功能:MTX 会显著提高血清中丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的水平,表明肝脏功能受损。而 ESOM 和 CANA 预处理能显著降低这些酶的水平,二者联合预处理效果更明显,这说明它们能有效改善肝脏功能。从组织学分析来看,对照组肝脏结构正常,MTX 组出现明显的结构破坏和细胞病变,如核降解、肝细胞排列紊乱、坏死、脂肪变性等,而 ESOM 和 CANA 预处理组的肝脏损伤程度明显减轻,联合预处理组的改善效果最为突出。
- ESOM 和 CANA 调节 AMPK 活性:MTX 会降低肝脏组织中 AMPK(腺苷单磷酸活化蛋白激酶,是细胞代谢过程的重要能量传感器和调节者)的基因表达,而 ESOM 和 CANA 预处理均能提高 AMPK 基因表达,联合预处理的提升效果更显著,这表明二者可以调节 AMPK 活性。
- ESOM 和 CANA 调节 MTX 中毒大鼠的炎症反应:MTX 会增加肝脏中 p-p38 丝裂原活化蛋白激酶(p-p38MAPK)、磷酸化 c-Jun 氨基末端激酶(p-JNK)、磷酸化细胞外调节蛋白激酶 1(p-ERK1)、核因子 κB p65(NF-κB p65)、p-JAK1 和 p-STAT3 等蛋白的表达水平,同时提高白细胞介素 1β(IL-1β)、白细胞介素 6(IL-6)和肿瘤坏死因子 α(TNF-α)等促炎细胞因子的 mRNA 表达水平。ESOM 和 CANA 预处理则能显著降低这些蛋白和细胞因子的表达,联合预处理的抑制效果更明显,这表明它们可以抑制 MTX 诱导的炎症反应,且作用机制与调节 p38MAPK/NF-κB 和 JAK1/STAT3 信号通路有关。
- ESOM 和 CANA 减轻 MTX 诱导的氧化应激:MTX 会使肝脏中丙二醛(MDA)、髓过氧化物酶(MPO)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等氧化应激标志物水平升高,同时降低谷胱甘肽(GSH)、核因子 E2 相关因子 2(Nrf2)和血红素加氧酶 1(HO-1)等抗氧化物质的水平。ESOM 和 CANA 预处理能降低氧化应激标志物水平,提高抗氧化物质水平,联合预处理的效果更显著,这说明它们可以减轻 MTX 诱导的氧化应激,作用机制与激活 Nrf2/HO-1 通路有关。
- ESOM 和 CANA 调节 PI3K/Akt 信号通路并减少 MTX 诱导的肝细胞凋亡:MTX 会降低肝脏中磷脂酰肌醇 3 - 激酶(PI3K)和蛋白激酶 B(Akt)的基因表达,同时增加 p53、半胱天冬酶 3(caspase-3)和半胱天冬酶 9(caspase-9)等凋亡相关蛋白的表达,表明 MTX 诱导了肝细胞凋亡。ESOM 和 CANA 预处理能提高 PI3K 和 Akt 的基因表达,降低凋亡相关蛋白的表达,联合预处理的效果更显著,这表明它们可以通过激活 PI3K/Akt 信号通路来减少 MTX 诱导的肝细胞凋亡。
研究结论和讨论部分指出,ESOM 和 CANA 通过调节 AMPK 活性,发挥抗氧化、抗炎和抗凋亡作用,从而减轻 MTX 诱导的肝毒性。二者联合治疗具有协同效应,在改善生化、组织病理学和分子指标方面效果显著。尽管该研究存在一些局限性,如缺乏联合用药的剂量反应研究以及对 MTX 抗癌疗效影响的评估,但这一研究成果依然具有重要意义,为 MTX 诱导的肝毒性的治疗提供了新的潜在策略,为后续进一步的临床研究奠定了基础。
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