综述：胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）激动剂治疗帕金森病的疗效与安全性：随机对照试验的系统评价和荟萃分析

GLP-1 激动剂或可改善帕金森病患者运动功能，但安全性存疑，需更多研究验证。

　　

帕金森病与 GLP-1 激动剂的研究背景

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球第二大常见的进行性、年龄相关的运动障碍疾病。据估计，到 2040 年，约 1700 万人将受其影响。PD 的主要特征包括运动症状，如静止性震颤、肌强直和运动迟缓；以及非运动症状，像体重减轻、便秘、抑郁等。其主要病因是黑质致密部神经元变性，这些神经元负责产生多巴胺，其变性会导致多巴胺分泌减少，进而引发一系列症状。

胰高血糖素样肽 - 1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种由肠道分泌的肠促胰岛素激素，在进食后释放。GLP-1 激动剂是美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗 2 型糖尿病和肥胖症的药物，它能增加胰岛素释放、减少胰高血糖素生成、促进胰腺 β 细胞增殖并延缓胃排空。近年来研究发现，GLP-1 激动剂具有神经保护特性，比如它可以降低淀粉样前体蛋白和淀粉样 β 肽水平，增强神经生长因子引发的分化，减少胆碱能神经元中红藻氨酸诱导的胆碱乙酰转移酶免疫反应性耗竭，以及调节对谷氨酸和膜去极化的钙反应。基于这些特性，GLP-1 激动剂成为治疗包括 PD 在内的神经退行性疾病的潜在候选药物。

前期临床前研究显示，GLP-1 激动剂在改善 PD 症状方面有显著作用。在大鼠实验中，它展现出抗炎神经元效应，能增加纹状体多巴胺含量，降低丙二醛和肿瘤坏死因子 α 水平；在小鼠模型研究中，它具备改善运动功能和保护神经元免受变性的能力。不过，此前关于 GLP-1 激动剂对 PD 患者运动功能影响的研究结果存在冲突，因此需要进行更新的系统评价和荟萃分析，以明确其真实疗效。

研究方法

本次研究严格遵循系统评价和荟萃分析的 PRISMA 指南，依据 Cochrane 干预系统评价手册第 6 版开展。研究在 PROSPERO 平台前瞻性注册，注册号为 CRD42024619237。

在研究的纳入标准方面，要求是随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT），对比 GLP-1 激动剂与安慰剂或传统治疗；研究对象为任意阶段的 PD 患者；研究需测量至少一种特定的结局指标，包括运动障碍协会统一帕金森病评定量表（Movement Disorder Society – Unified Parkinson Disease Rating Scale，MDS-UPDRS）的 I - IV 部分、蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）、非运动症状量表（Non-Motor Symptoms Scale，NMSS）、左旋多巴等效剂量（L-dopa equivalent dose，LED）和帕金森病问卷 - 39（Parkinson’s disease Questionnaire – 39，PDQ-39）。排除标准为非英文撰写的研究、动物模型研究、非随机对照试验的研究设计、会议摘要、方案、评论文章、事后分析文章以及报告其他神经退行性疾病而非 PD 的论文。

文献检索策略上，研究人员通过 PubMed、Scopus、Web of Science、OVID、Cochrane Central 和 Google Scholar 等数据库进行计算机文献检索。检索时使用了相关关键词，如 “（Glucagon-like peptide-1）OR（GLP-1）”“Parkinson’s disease”“（Randomized Controlled Trial）OR（RCT）” ，同时利用 MeSH 数据库进行敏感检索。不同数据库的完整检索策略详见补充材料中的表 1。

在筛选和数据提取环节，使用 Rayyan 软件分两步进行资格筛选。第一步对所有检索到的论文进行标题和摘要筛选，第二步对通过第一步筛选的论文进行全文筛选，以评估是否适合纳入荟萃分析，整个筛选过程由五位作者负责。数据提取工作由三位作者独立完成，提取的数据涵盖研究设计特征、研究人群特征、风险偏倚 - 2（Risk of Bias-2，RoB-2）领域以及研究结局指标，包括 MDS-UPDRS 各部分、MADRS、NMSS、LED 和 PDQ-39 从基线开始的平均变化。

质量评估方面，八位作者依据 Cochrane 干预系统评价手册第 6 版，使用 RoB-2 工具对纳入研究的质量进行独立评估。RoB-2 工具包含五个偏倚领域：随机化过程产生的偏倚、偏离预期干预产生的偏倚、缺失结局数据产生的偏倚、结局测量产生的偏倚以及报告结果选择产生的偏倚。为直观展示风险偏倚评估结果，研究使用了 robvis 网络应用程序。

在治疗效果测量和数据合成上，MDS-UPDRS 的四个子量表是主要研究结局。MDS-UPDRS 由四个部分组成：I（日常生活非运动体验）、II（日常生活运动体验）、III（运动功能）和 IV（运动并发症），它是一种半客观量表，依赖临床医生评估和患者报告症状。次要结局指标包括用于评估生活质量的 PDQ-39、评估非运动症状的 NMSS、评估抑郁的 MADRS 和 LED。除 LED 外，这些量表均为主观量表，依赖患者报告症状。在荟萃分析模型中，将 MDS-UPDRS 子评分、LED、MADRS、NMSS 和 PDQ-39 从基线的变化汇总为平均差（Mean Difference，MD）。使用风险比评估不良事件的效应估计。为避免分析单位错误，按照 Cochrane 干预系统评价手册第 6 版的建议，对部分研究的干预组进行合并，并使用 Review Manager Version 5.4.1 软件进行计算。对于未提供标准差的结局指标，通过 95% 置信区间、相关系数（r = 0.85）或标准误进行计算。

研究结果

文献检索共获得 691 项独特研究，去除 184 项重复研究后，对 586 项研究进行标题和摘要筛选，排除 556 项研究，剩余 30 项进行全文筛选。最终，排除 25 项研究，纳入 4 项 RCT，涉及 514 名患者。这 4 项研究分别在英国、美国和法国开展，研究设计和主要结果各异。例如，Athauda 等人的研究中，62 名特发性 PD 患者接受每周一次皮下注射 2mg 艾塞那肽（Exenatide）或安慰剂，持续 48 周，结果显示艾塞那肽在停药状态下可改善 UPDRS 第 3 部分评分，但药物的长期效果不确定；Meissner 等人的研究则对 156 名 PD 患者每日皮下注射利西那肽（Lixisenatide），初始剂量为 10μg，14 天后增加到 20μg，持续 12 个月，发现利西那肽在 12 个月时对运动功能有积极影响，但伴有一些胃肠道疾病。

纳入研究的质量评估结果显示，其质量从低风险到高风险不等。总体而言，四项研究在随机化过程、结局测量方面提供了足够细节，缺失结局数据较少，这三个领域的偏倚风险较低。然而，Aviles-Olmos 等人的研究在偏离预期干预和报告结果选择方面存在问题，偏倚风险较高。

在疗效分析中，对于 MDS-UPDRS III 停药状态，三项研究共 248 名患者的数据显示，GLP-1 激动剂组与对照组相比，总体平均差有利于 GLP-1 激动剂（MD = -3.29，95% CI [-5.17, -1.42]，P = 0.0006），且研究间同质性良好（P = 0.82，I2 = 0%） 。在 MDS-UPDRS III 服药状态下，四项研究共 510 名患者的数据表明，两组之间无显著差异（MD = -1.99，95% CI [-4.24, 0.26]，P = 0.08），研究间存在异质性（P = 0.02，I2 = 68%）。MDS-UPDRS I（非运动日常生活体验）、II（运动日常生活体验）、IV（运动并发症）以及 NMSS（非运动症状量表）在 9 个月时，GLP-1 激动剂组和对照组之间均未显示出显著差异，且部分存在异质性。在抑郁评估方面，两项研究共 104 名患者的数据显示，GLP-1 激动剂组在 MADRS 量表上有显著改善（MD = -2.08，95% CI [-3.93, -0.23]，P = 0.03），研究间同质性良好（P = 0.75，I2 = 0%）。在生活质量评估上，三项研究共 358 名患者的数据表明，GLP-1 激动剂组和对照组在 PDQ-39 评分上无显著差异（MD = -0.54，95% CI [-2.07, 0.99]，P = 0.49），研究间同质性良好（P = 0.87，I2 = 0%） 。在 LED 方面，三项研究共 256 名患者的数据显示，两组之间无显著差异（MD = -21.25，95% CI [-98.46, 55.96]，P = 0.59），研究间存在异质性（P = 0.07，I2 = 63%）。

在安全性方面，与对照组相比，GLP-1 激动剂组在恶心（RR = 1.98，95% CI [1.33, 2.95]，P = 0.0008）、呕吐（RR = 6.65，95% CI [2.20, 20.06]，P = 0.0008）、便秘（RR = 1.45，95% CI [1.08, 1.96]，P = 0.01）和体重减轻（RR = 2.11，95% CI [1.05, 4.22]，P = 0.03）方面存在显著风险。其他并发症如注射部位紊乱、焦虑、疲劳、头痛、尿路感染和腹泻等，两组之间无显著差异。除恶心和体重减轻外，所有不良事件的合并风险比同质性良好（卡方 P > 0.1）。

敏感性分析针对疗效结局中显示出显著异质性的指标进行，发现 Aviles-Olmos 等人的研究是异质性的主要来源。排除该研究后，MDS-UPDRS I、II、III 服药状态和 LED 的异质性显著降低。对于不良事件中的体重减轻和恶心，通过排除特定研究也可解决异质性问题。此外，纳入一项预印本研究进行敏感性分析，结果显示 UPRDS-III 停药状态的 meta 分析变得不显著，其他分析结果保持不变。

讨论

综合研究结果表明，GLP-1 激动剂能显著改善 PD 患者的运动功能，但对患者的情绪和生活质量无显著改善。在安全性方面，GLP-1 激动剂组存在恶心、呕吐、便秘和体重减轻等风险。

研究中使用的 GLP-1 激动剂形式和剂量各不相同，这可能是导致研究结果差异的原因之一。不同研究中，艾塞那肽的剂量和给药方案不同，利西那肽的剂量也有变化，还有使用长效艾塞那肽类似物 NLY01 的研究，这些差异使得研究结果的综合分析变得复杂。

在运动功能评估中，MDS-UPDRS III 停药状态下，GLP-1 激动剂组表现出显著优势，且差异超过了运动障碍改善的最小临床重要差异（MCID）。而在服药状态下，两组无显著差异。在运动并发症评估上，两组同样无显著差异。在非运动功能评估方面，MDS-UPDRS I 显示两组在非运动日常生活体验上无显著差异，MADRS 量表显示 GLP-1 激动剂组在抑郁改善方面有显著效果，与近期关于 GLP-1 激动剂抗抑郁作用的研究结果一致。但在生活质量评估上，PDQ-39 评分未显示出 GLP-1 激动剂组的优势，其平均差未超过生活质量改善的 MCID。

GLP-1 激动剂常见的胃肠道不良反应可能会导致安慰剂效应偏倚。由于 GLP-1 激动剂会影响胃肠道系统，PD 患者可能因感受到药物对胃肠道的作用而预期病情改善，从而影响主观评分，如 NMSS、MADRS 和 PDQ-39，甚至对依赖临床医生评估和患者报告的半客观量表 MDS-UPDRS 也可能产生影响。此前有研究表明，安慰剂效应可导致 PD 患者运动功能改善，这可能与患者对改善的强烈信念调节多巴胺释放有关。

研究局限性与展望

尽管本研究纳入的均为 RCT，但仍存在一些局限性。研究在 MDS-UPDRS I、II、III 服药状态和 LED 方面存在显著异质性，这源于药物剂量、治疗方案和样本量的差异，限制了研究结果的普遍性。此外，RCT 对 PD 特定阶段的关注不足，难以确定哪个阶段的 PD 患者能从药物中获益更多。

基于这些局限性，未来研究应制定标准化方案，便于不同研究间的比较；进一步研究其他形式的 GLP-1 激动剂，明确每种药物在不同 PD 阶段的疗效；采用更客观的测量方法，减少 GLP-1 激动剂胃肠道症状带来的安慰剂效应偏倚，从而更准确地评估药物对特定 PD 患者群体的影响。

研究结论

总体而言，GLP-1 激动剂在改善 PD 患者运动功能方面具有一定潜力，但目前的证据尚不足以充分证明这一结论，也难以准确评估其对 PD 患者情绪和生活质量的影响。未来需要开展更多具有标准化方案、更大样本量且聚焦于 PD 特定阶段的研究，以深入了解 GLP-1 激动剂在 PD 治疗中的作用，为临床治疗提供更可靠的依据。