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研究人员探究肠道微生物代谢物与肥胖关系，发现 4HPAA 等可防肥胖，为相关治疗提供新思路。
肥胖，这个如今困扰着无数人的健康难题，就像一个隐藏在暗处的 “健康杀手”。世界卫生组织数据显示，自 1975 年以来，全球肥胖率竟增长了两倍，2016 年超 19 亿成年人、3.4 亿儿童或青少年超重或肥胖。肥胖可增加心血管疾病、2 型糖尿病、肌肉骨骼疾病和某些癌症等严重疾病的发病风险，对人们的健康造成极大威胁。
在探索肥胖成因的道路上，科学家们发现肠道微生物组似乎与体重增加密切相关，但具体机制却一直是个谜。为了揭开这个谜团，来自西湖大学、中山大学等研究机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Metabolism》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。一方面，利用大规模人类纵向队列研究，对参与者的生理指标、血清和粪便微生物代谢组以及肠道微生物组进行全面分析。另一方面，构建小鼠模型，通过口服给药、腹腔注射等实验手段，探究相关代谢物对肥胖的影响。
研究结果如下：
- 微生物 AAA 代谢与人体体脂积累相关：研究人员通过对大规模人群队列数据的分析，发现肠道微生物芳香氨基酸（AAA）代谢途径与体脂积累有关。其中，4 - 羟基苯乙酸（4HPAA）、苯丙氨酸（Phe）、酪氨酸（Tyr）等七种 AAA 代谢途径中的分子与肥胖呈负相关，而 4 - 羟基苯丙酮酸则呈正相关。进一步研究发现，4HPAA 是与全身脂肪百分比负相关最显著的血清代谢物，且其水平与血液总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平也呈负相关123。
- 口服 4HPAA、3HPP 和 4HPP 可减轻小鼠体重增加：为验证 4HPAA 对体重的影响，研究人员利用高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型进行实验。结果显示，口服 4HPAA 的 HFD 小鼠平均体重和脂肪百分比显著低于未处理的 HFD 小鼠，且与正常饮食小鼠相似。同时，研究人员还发现，与 4HPAA 结构相关的 3 - 羟基苯丙酸（3HPP）和 4 - 羟基苯丙酸（4HPP）也能有效减轻 HFD 小鼠的体重和脂肪积累，而酪醇则无此效果45。
- 4HPAA 缓解脂肪细胞肥大和肝脂肪变性：通过组织学分析发现，4HPAA、3HPP 和 4HPP 处理的 HFD 小鼠的脂肪细胞明显小于未处理的 HFD 小鼠，且这些代谢物能有效缓解 HFD 诱导的肝脂肪变性。此外，研究人员还检测了相关血清生物标志物，发现 4HPAA、3HPP 或 4HPP 处理的 HFD 小鼠的总胆固醇和 LDL-C 水平较低，而丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平无明显差异67。
- 4HPAA 和 3HPP 的代谢特征：研究人员对 4HPAA、3HPP 和 4HPP 处理的小鼠进行多项代谢指标检测。结果表明，这些代谢物不影响小鼠的食欲，但会使小鼠粪便卡路里含量升高，说明它们可损害 HFD 小鼠的营养吸收。此外，4HPAA、3HPP 和 4HPP 处理 12 周的小鼠在口服葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验中表现出较低的血糖水平，且未发现这些代谢物对小鼠神经系统有明显不良影响89。
- 4HPAA 和 3HPP 作用于肠道：通过腹腔注射实验，研究人员发现绕过肠道上皮直接将 4HPAA 或 3HPP 注入小鼠体内，无法减轻体重增加和脂肪积累，这表明肠道是这些化合物发挥抗肥胖作用的关键部位。进一步研究发现，4HPAA 和 3HPP 对肠道微生物组的直接影响较小，且它们可独立于肠道微生物组影响体重增加。此外，研究人员还从瘦人粪便中分离出能产生 4HPAA 和 3HPP 的细菌 —— 阿根廷梭菌（Clostridium argentinense），口服该菌可使假无菌小鼠体重增加减少1011。
- 4HPAA 抑制慢性炎症：RNA 测序结果显示，4HPAA 处理的 HFD 小鼠结肠组织中脂质代谢相关途径受到抑制，B 细胞介导的免疫反应增强。同时，4HPAA 处理可改善 HFD 小鼠的肠道上皮完整性，减少炎症细胞浸润，降低血清中白细胞介素 - 17A（IL-17A）、IL-27 和粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子的水平1213。
- 4HPAA 和 ILCs 拮抗调节体重增加：研究人员分析了 4HPAA 处理小鼠的肠道免疫细胞分布，发现所有三种固有淋巴细胞（ILC）亚群在 4HPAA 处理的小鼠中均减少。通过对免疫缺陷小鼠的研究，发现 T 细胞和 B 细胞不是 4HPAA 介导的肥胖预防的关键细胞，而 ILCs 和 4HPAA 可能拮抗调节体重增加1415。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了肠道微生物来源的 AAAs 和相关代谢物通过调节肠道免疫反应和内环境稳态，对肥胖具有显著的预防作用。4HPAA、3HPP 和 4HPP 有望成为预防和治疗肥胖及相关代谢紊乱的新型膳食补充剂。此外，研究还发现肠道黏膜是微生物 AAAs 和相关代谢物调节体脂积累的生理靶点，为深入理解肠道微生物与宿主之间的相互作用提供了新的视角。不过，研究也存在一定局限性，如大多数实验使用的是易肥胖的 C57BL/6J 小鼠，未来还需进一步研究确定这些发现是否适用于其他小鼠品系和人类。但总体而言，该研究成果为肥胖及相关代谢疾病的预防和治疗开辟了新的方向，具有重要的科学意义和潜在的临床应用价值。
