综述：酒精在脂肪性肝病中的作用：对伴有心脏代谢风险因素患者的影响

这篇综述探讨酒精在脂肪性肝病（SLD）中的作用，分析其与心脏代谢风险因素的关联及对疾病的影响。

　　

脂肪性肝病（SLD）：积极且宽泛的新命名

脂肪性肝病（SLD）这一新的统称及其亚分类，不仅改变了可能带有污名化的命名，还强调了肝脂肪变性的存在，涵盖了广泛的病因。SLD 分为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病伴酒精摄入量增加（MetALD）、酒精性肝病（ALD）、特定病因的 SLD 以及隐源性 SLD。

这种变化意味着需要重新分类以前的非酒精性脂肪性肝病 / 非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD/NASH）患者。在大型欧洲队列研究中，超过 99.5% 的 NAFLD 患者符合新共识的 MASLD 标准，包括全因死亡率或肝脏相关结局的风险。美国数据库也证实了这一点，估计 SLD 的患病率为 34.2%（31.9 - 36.5%），其中 MASLD 为 31.3%（29.2 - 33.4%），MetALD 为 2.2%（1.6 - 2.9%），ALD 为 0.7%（0.2 - 0.9%）。

SLD 的命名基于三个标准：存在肝脂肪变性、心脏代谢风险因素（CMRFs）和 / 或酒精摄入（基于其量化），以及是否存在其他特定病因。这些亚类具有不同的预后，对最新的临床实践指南和未来临床试验的设计具有重要意义。酒精本身是肝脂肪变性的促进因素，将同时存在 CMRFs 和过量饮酒的患者归为 MetALD 类别，使定义更清晰，且概念上 MASLD 和 / 或 ALD 的主导作用可能随时间变化。

代谢功能障碍与肝脏疾病的流行病学

自上世纪末以来，CMRFs 与肝脏疾病的关联日益受到关注。在无过量饮酒的情况下，肝脂肪变性 / 脂肪性肝炎与 CMRFs 相关，这些因素常构成代谢综合征，尤其是胰岛素抵抗和肥胖，这凸显了肝脏疾病可能是一种全身性疾病。

以往关于 NAFLD 的研究估计其全球患病率为 30.05%，南美洲和中东地区受影响最严重。MASLD 和脂肪性肝炎（MASH）人群中，CMRFs 的总体患病率分别为：23% 和 44% 患有糖尿病，51% 和 82% 肥胖，69% 和 72% 有高血脂 / 血脂异常，41% 和 83% 有高甘油三酯血症，39% 和 68% 有高血压。

NAFLD 患病率的预测趋势可延伸至 MASLD 和 MetALD，且与 CMRFs 患病率的上升趋势相关。例如，在欧洲，肥胖率的上升与 MASLD 死亡率的增加相匹配，只是峰值出现稍有延迟。

MASLD 患者与性别和年龄匹配的参考人群相比，死亡风险增加。其主要死因并非肝脏相关疾病，而是心血管疾病（CVD）。MASLD 患者的 CVD 特异性死亡率估计为每 1000 人年 4.79 例，是肝脏特异性死亡率的 6 倍。这一发现与这些个体中动脉粥样硬化性心血管疾病患病率和发病率的增加相关。考虑肝脏相关死亡率，MASLD 的发病率仅为每 1000 人年 0.77 例，而在更晚期的肝脏疾病中有所增加。随着纤维化阶段的进展，全因死亡率和肝脏相关死亡率的风险显著增加。

近年来，SLD 对健康的影响日益增加，相关经济负担也受到更多关注。这不仅在肝病学领域，还延伸到其他领域，强调了早期检测的临床重要性，以便提供早期和适当的生活方式干预和药物治疗，预防肝脏相关和 CVD 相关并发症。

饮酒与肝脏疾病

酒精是全球死亡和伤残调整生命年（DALY’s）的主要风险因素，最安全的饮酒量是零。在酒精相关疾病领域，一个主要问题是缺乏对标准饮品中酒精含量的统一报告。不同国家标准饮品中的酒精含量在 8 - 14 克不等，用每周摄入的酒精克数来评估（以考虑周末狂欢饮酒）可能更好。此外，一生中饮酒量的波动使评估饮酒情况特别困难，而且由于酒精危害的多种机制、饮酒模式和饮酒量难以确定，评估其危害也很困难。2016 年，全球约有 300 万人死于酒精相关疾病，其中酒精相关的消化系统疾病占比最高。

从肝脂肪变性到肝纤维化，酒精和 CMRFs 在肝脏病理谱上有显著重叠，从单纯性脂肪变性或伴有炎症的脂肪变性（脂肪性肝炎）到瘢痕组织形成（纤维化）。

先天免疫系统和肠道来源的内毒素引起的氧化应激在 ALD 中起关键作用。有大量证据表明，长期饮酒会导致肠道微生物群组成改变，进而促进疾病进展。简单来说，酒精诱导的肝细胞损伤是酒精及其代谢产物的直接作用，以及内毒素移位的结果，而网状内皮系统（RES），尤其是 ALD 中的库普弗细胞功能降低，会促进内毒素移位。饮酒会导致活性氧（ROS）生成增加，ROS 是由细胞色素 P450 2E1 酶在酒精代谢过程中产生的。

酒精作为肝脏疾病促进因素的作用已广为人知，ALD 的总体患病率在近期一项荟萃分析中估计为 4.8%，男性明显多于女性，是女性的两倍多。欧洲的患病率最高（5.4%），这与该地区人均酒精消费量最高相一致。ALD 患者即使没有肝硬化，死亡率也高于一般人群。

在代谢功能障碍途径中，关键因素是胰岛素抵抗，它与肥胖、糖尿病和血脂异常等情况相关，会促进肝脏脂肪积累。有假说如 “二次打击理论” 解释了从单纯性肝脂肪变性进展为脂肪性肝炎的病理生理机制。该模型认为，脂肪变性的发展是 “第一次打击”，使肝脏对 “第二次打击” 更敏感，导致肝细胞损伤，而氧化应激、CYP2E1 诱导和细胞因子（主要是肿瘤坏死因子 -α，TNF-α）可促进这种损伤。实际上，CYP2E1 的诱导与 ALD 以及肥胖、2 型糖尿病和高血脂的发病机制有关。然而，仍不清楚为什么只有少数具有 MASLD 经典风险因素或过量饮酒的患者会进展为单纯性脂肪变性以外的疾病。

在饮酒模式方面，考虑饮酒量时，每日饮酒者患 ALD 的风险似乎高于不频繁饮酒者。不过，暴饮暴食与肝脏疾病风险的关系仍存在争议，不同研究结果不一。饮酒持续时间虽然难以研究，但似乎也与肝脏疾病进展相关。

除了直接与酒精相关的机制外，MASLD 和 ALD 在主要病理生理方面有明显重叠。因此，MASH 的组织学特征与酒精性脂肪性肝炎相似，区分两者往往具有挑战性。所以，用 “脂肪性肝炎” 加上潜在的临床主导驱动因素（CMRFs 和 / 或饮酒）作为组织病理学诊断似乎更合适。这些都进一步支持将 SLD 视为一种涵盖多种病因的综合性疾病，从单纯的 MASLD 到 ALD。但也应认识到，有些患者可能存在饮酒、CMRFs 和纤维化，但没有脂肪变性。

心脏代谢风险因素患者饮酒对肝脏疾病预后的影响

现在有大量证据表明，代谢功能障碍和饮酒量增加（分别是 MASLD 和 ALD 的主要驱动因素）的组合会影响严重肝脏疾病的风险。此外，遗传学和肠道微生物群在 SLD 患者中似乎也起着疾病调节作用。但一个关键且有争议的问题是，如果存在的话，每周安全的饮酒量阈值是多少？

以往研究对少量饮酒的影响存在争议，一些研究表明少量饮酒不会诱导脂肪变性，甚至可能是 NAFLD/NASH 的保护因素；而另一些研究则持相反观点。在心血管领域，一些研究认为少量饮酒可能有潜在的心脏保护作用，部分原因是其对与 MASLD 共有的风险因素有影响。但这些观点超出了以往 NAFLD 指南规定的每日饮酒上限（男性高达 30 克，女性高达 20 克）。实际上，只有缺血性心脏事件的死亡率与饮酒量呈 J 型曲线关系，对于包括肝脏疾病在内的其他健康结局，只有不饮酒才是完全安全的。与长期戒酒相比，任何水平的饮酒对肝硬化都没有保护作用，尤其是在女性中。

目前关于 MASLD 中适度饮酒的前瞻性随机试验较少，大多数据来自观察性研究和人群数据库。但近期一项研究表明，从 MASLD 到 MetALD 再到 ALD，失代偿风险逐步增加，全因死亡率也随之增加，且与年龄、性别和肝脏硬度无关。关于饮酒量超过上述阈值的患者的数据更可靠，争议也较少。美国一项大型全国性调查（NHANES III）显示，在有肝脂肪变性的成年患者中，过量饮酒和代谢综合征都与死亡率增加相关，且过量饮酒与死亡率的关联仅在患有代谢综合征的个体中显著。

在芬兰的一项全国队列研究中，被认为有饮酒风险（男性每周饮酒超过 210 克，女性每周饮酒超过 140 克，这是排除 MASLD 的实际临界值）且患有糖尿病的个体，比仅饮酒量高的患者进展为肝硬化的比率更高。该研究还强调了不存在安全饮酒阈值，因为即使符合 MASLD 标准（该研究中为 NAFLD）的患者，只要饮酒，肝脏相关事件（因肝脏疾病住院、肝脏相关死亡或诊断为肝细胞癌）的风险就会增加。

另一项近期的大型人群队列研究纳入了 110 多万美国患有 SLD 的退伍军人，发现 1/9 的患者报告有高风险饮酒行为，这与肝硬化风险增加 43% 相关。

在新命名法出现之前，可能存在一些患者被错误分类的情况，如将 ALD 患者误诊为 MASLD，反之亦然。瑞典一项基于人群队列的研究利用国家患者登记数据显示，17% 被正式诊断为 MASLD 的患者，在生命中的某个时刻也被诊断为 ALD，且这部分患者进展为肝硬化和肝细胞癌的风险更高。可以推测，使用新命名法，部分这类患者可能会被归类为 MetALD，这也凸显了与 “单纯” MASLD 患者相比，其预后不同，以及既往饮酒史的重要性。

在 SLD 患者中，酒精本身比单个 CMRFs 更能促进纤维化和肝脏疾病的严重程度，增加肝硬化风险。即使在 MASLD/MetALD 类别中，CMRFs 的数量和 / 或饮酒单位数量与疾病进展也有直接关系，可据此对患者进展为显著纤维化的风险进行分层。随着饮酒量和 CMRFs 数量的增加，纤维化程度也增加，从只有一个风险因素且饮酒量极低的患者中的 2.2%，到有四到五个风险因素且为 MetALD 的患者中的 28.6%。正如预期，MetALD 患者的预后介于 MASLD 和 ALD 之间，ALD 患者与非 SLD 人群相比，死亡风险最高。

MetALD 患者的死因特异性死亡率可能遵循 MASLD（更多与 CVD 相关）或 ALD（更多与肝脏相关死亡率）的模式，这取决于酒精暴露水平。还有证据表明，由于饮酒量较大，MetALD 患者可能比 MASLD 患者患心血管疾病的风险更高，这表明较高的饮酒量可能会进一步增加已有 CMRFs 个体的风险。

肝细胞癌的风险

肝癌是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大主要原因，肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌病例的 75 - 85%。任何病因导致的肝硬化患者患 HCC 的风险都较高，年发病率在 1 - 4%，因此需要对这些患者进行监测。在临床实践中，MASLD 患者面临特殊挑战，因为部分 HCC 发生在非肝硬化患者中，占 MASLD 相关 HCC 病例的 20 - 30%。这部分风险可归因于与 MASLD/MetALD 相关的 CMRFs，如糖尿病和肥胖，它们是多种肝外恶性肿瘤的已知风险因素，也是 HCC 的独立风险因素。

酒精会增加患肝癌的风险，尽管一些研究表明适度饮酒（每天少于 3 杯）与肝癌风险无关联。但以往研究显示，即使是社交性饮酒，也会增加有脂肪变性和已知 CMRFs 患者的肝癌发生风险。值得注意的是，即使是极少量饮酒，也可能增加这一特定人群患 HCC 的风险，尤其是在有晚期纤维化的患者中。这些数据表明，MetALD 患者与 MASLD 患者相比，HCC 风险可能存在显著差异，不过还需要基于新命名法进行更多研究。

当前 MetALD 定义中的陷阱与机遇

自新的 SLD 命名法发布以来，多项评估 SLD 人群中 MetALD 患病率的研究发现，其患病率在 2 - 10% 之间。这些研究大多基于人群数据库和非侵入性检测来判断是否存在脂肪变性 / 纤维化。仅考虑当前或既往饮酒者时，患病率上升至 24%，这使得该群体备受关注。

一个问题是 SLD 亚类随时间的动态变化情况。仅关注饮酒量时，这种变化可能很大，给队列研究带来挑战。这种短期甚至长期的变化不容忽视，需要进一步研究，因为它可能对临床试验和临床实践产生重大影响。如果仅依据饮酒量临界值，今天被归类为 MetALD 的患者，一年内可能被重新归类为 MASLD 或 ALD。目前的命名法仅参考当前饮酒模式，未考虑戒酒患者的既往饮酒史，因此定义应更具动态性。

在饮酒量临界值方面存在诸多问题。评估饮酒量存在显著异质性，而且零饮酒量到低风险饮酒量之间对肝脏疾病风险的影响并不相同。此外，目前尚不清楚是否存在一个阈值，超过该阈值酒精的影响会使 CMRFs 的影响变得微不足道，这对区分 MetALD 和 ALD 的 50 - 60 克 / 天的提议临界值提出了挑战。

饮酒量的低报可能会将患者错误分类为 MASLD 或 MetALD。实际上，客观评估饮酒量仍然是一个核心问题，不同研究使用的方法差异很大，在解读现有证据时必须考虑这一点。测量饮酒量的不准确还受到标准饮品中酒精含量缺乏统一标准的影响。例如，英国推荐的标准单位含 8 克纯酒精，美国则更高，为 14 克，甚至在欧洲不同国家的定义也有所不同。评估饮酒量应基于直接访谈、问卷调查（如 AUDIT - c 测试），尽管这些方法比较繁琐。生物标志物（如磷脂酰乙醇，Peth）在该领域可能会越来越重要，特别是用于将患者分类为 MetALD，因为其结果更客观，这在临床试验中尤为重要。总体而言，可能低估了 MetALD 和 ALD 患者的真实患病率，但由于饮酒量的动态变化，尤其是在人群层面，很难对此进行平衡。统一标准饮品参考和定义饮酒 / 戒酒时间间隔可能会有所改善。

此外，目前尚不清楚戒酒或大幅减少饮酒量后，需要多长时间才能使风险恢复正常，甚至不确定是否能恢复正常。考虑到超过 90% 的 ALD 患者至少有一种 CMRFs，按照目前的定义，过去的重度饮酒者可能会被归类为 MASLD 或 MetALD，但在临床实践中，对于有晚期纤维化 / 肝硬化的患者，通常仍会归类为 ALD。关于 ALD 的数据显示，与继续饮酒的患者相比，初诊后完全戒酒可提高患者生存率，无论 ALD 处于早期 / 代偿期还是失代偿期，但长期预后仅由纤维化阶段决定。

另一个问题是 CMRFs 的数量和种类在 SLD 风险和进展中的重要性。如肥胖和糖尿病似乎比单独的血脂异常或高血压对疾病进展的影响更大。另一方面，风险因素的数量会影响累积风险，有研究表明，这对预测显著纤维化的风险很重要，例如，有 4 - 5 个 CMRFs 且饮酒量在 MASLD 范围内的患者，比有 1 - 2 个 CMRFs 的 MetALD 患者风险更高。因此，结合 CMRFs 和饮酒量临界值的算法可能对预测疾病进展风险很有帮助。

认识到有害饮酒的额外风险，可促进对 SLD 患者和代谢风险因素进行更积极的筛查，这在以往对 NAFLD - MAFLD 的研究中已有体现。同样，对 ALD 患者积极筛查 CMRFs 也很重要。应以整体的方式看待这些患者，因为 SLD 的三个标准（肝脂肪变性和 / 或 CMRFs 和 / 或饮酒）并非相互独立，运动、饮食和睡眠等其他因素可能会影响个体易感性的显著差异。

地中海饮食和规律运动等生活方式干预是 MASLD 患者治疗的基石，也适用于 MetALD 患者。最近，resmetiron（一种肝脏靶向的甲状腺激素受体 β 选择性激动剂）成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个用于 MASH 患者的药物，但该试验排除了符合 MetALD 标准的患者，因此其对这部分患者的潜在益处尚不清楚。还有一些药物虽获批用于其他适应症，但在临床试验中显示对 MASH 有益，在存在其他适应症时可考虑使用。在 ALD 中，完全戒酒是减缓疾病进展、改善预后的关键，这也适用于 MetALD 患者。治疗领域的新前景可能依赖于同时作用于 CMRFs 和饮酒量的药物。例如，在小鼠实验中，司美格鲁肽（GLP - 1 类似物）通过调节中枢 GABA 神经传递，显示出减少饮酒量的潜力，在人类中使用司美格鲁肽和替尔泊肽也观察到了类似效果。另一方面，对于肥胖的 MetALD 患者，进行减肥手术时应谨慎评估，因为以往研究表明，减肥手术后酒精使用障碍的风险会增加。

结论

SLD 分类下的亚分类为新的研究方向提供了巨大潜力，有助于改变对饮酒及其与 CMRFs 相互作用的认识。毫无疑问，这些亚类在临床上具有重要意义，预后差异明显。然而，仍有改进空间，尤其要考虑既往饮酒史、评估时间窗口、细化饮酒量临界值以及饮酒生物标志物的潜在作用。SLD 分类应是一个动态的谱，患者需要频繁重新评估。在 SLD 的管理方面，主要重点应放在控制风险因素上，无论是饮酒还是 CM<在 sld 的管理方面，主要重点应放在控制风险因素上，无论是饮酒还是 cmrfs。正在研究的新疗法需要根据疾病的严重程度仔细评估，以及它们在消除包括过量饮酒在内的风险因素方面的潜在作用。例如，针对肠道微生物群的疗法或许能调节酒精和代谢因素对肝脏的影响；精准医疗方法可以依据患者特定的遗传和代谢特征，制定个性化的治疗方案，提高治疗效果。未来的研究还应深入探索不同种族和地域人群中酒精与 cmrfs 的相互作用差异，为全球范围内更有效的疾病预防和控制提供依据。随着研究的不断深入，有望进一步完善 sld 的分类和管理策略，为广大患者带来更好的健康结局。【 sld 的管理方面，主要重点应放在控制风险因素上，无论是饮酒还是 cmrfs。正在研究的新疗法需要根据疾病的严重程度仔细评估，以及它们在消除包括过量饮酒在内的风险因素方面的潜在作用。例如，针对肠道微生物群的疗法或许能调节酒精和代谢因素对肝脏的影响；精准医疗方法可以依据患者特定的遗传和代谢特征，制定个性化的治疗方案，提高治疗效果。未来的研究还应深入探索不同种族和地域人群中酒精与 cmrfs 的相互作用差异，为全球范围内更有效的疾病预防和控制提供依据。随着研究的不断深入，有望进一步完善 sld>