棕色脂肪组织来源的 NRG4 对糖尿病肾病中足细胞凋亡的保护作用及机制

研究人员开展棕色脂肪组织（BAT）通过 NRG4 调节糖尿病肾病研究，发现 BAT 可保护足细胞，Akt–GSK3β 通路有重要作用。

　　摘要：棕色脂肪组织（BAT）能通过解偶联蛋白 1（UCP1）产热消耗多余能量，以此调节代谢，但 BAT 的非 UCP1 依赖机制，比如内分泌功能，在很大程度上还不为人所知。之前的研究表明，BAT 来源的神经调节蛋白 4（NRG4）具有抗动脉粥样硬化特性。因此，研究人员推测 BAT 可能通过 NRG4 调节糖尿病微血管并发症 —— 糖尿病肾病。

方法：为探究 BAT 来源的 NRG4 对足细胞凋亡的影响，在体内实验中采用了功能缺失和功能获得两种研究方法。利用 BAT 特异性 Nrg4 基因敲除（BKO）小鼠、全身性 Nrg4 基因敲除（KO）小鼠和野生型（WT）小鼠构建糖尿病肾病模型。在体外研究中，将足细胞（MPC5）暴露于葡萄糖和重组 NRG4（rNrg4）中。此外，还利用 Transwell 系统将棕色脂肪细胞与 MPC5 足细胞进行共培养，并检测与足细胞凋亡及信号通路相关的蛋白质表达水平。

结果：BAT 特异性 NRG4 缺失会加剧足细胞凋亡（增加 47.46%），使尿白蛋白 / 肌酐比值升高（增加 41.71%），肾素表达降低，结蛋白表达升高。不出所料，通过腺相关病毒 - NRG4 注射到肩胛间 BAT 以及在 KO 小鼠中进行 BAT 移植实验补充 NRG4 后，这些变化得到了逆转。另外，共培养实验表明，WT 小鼠的棕色脂肪细胞能够缓解高糖诱导的足细胞凋亡。体外实验中，重组 NRG4 抑制了高糖诱导的足细胞凋亡。从机制上来说，Akt - 糖原合成酶激酶 3β（GSK-3β）通路在 BAT 来源的 NRG4 对糖尿病肾病中足细胞的保护作用中至关重要。

结论：研究数据显示，BAT 通过其来源的 NRG4 对糖尿病肾病中的足细胞凋亡起到保护作用，Akt-GSK₃β 信号通路可能介导了 BAT 来源的 NRG4 对糖尿病肾病中足细胞凋亡的抑制作用。