MTNR1B 罕见变异与 2 型糖尿病及血糖指标的深度关联研究

为探究 MTNR1B 编码变异对 2 型糖尿病及相关表型的影响，研究发现其变异与 HbA1c升高有关，与 2 型糖尿病无关。

　　在现代生活中，睡眠问题愈发普遍，很多人会选择服用褪黑素缓解，褪黑素作为一种由松果体分泌的激素，不仅能调节睡眠，还与血糖调节密切相关。此前研究表明，编码褪黑素 2 型受体（MT2）的 MTNR1B 基因的一个常见内含子变异（rs10830963）与空腹血糖升高、胰岛素分泌减少以及 2 型糖尿病患病率上升紧密相连。然而，MTNR1B 错义变异对 2 型糖尿病的影响却存在争议。为了深入了解 MTNR1B 编码变异在 2 型糖尿病发病机制中的作用，来自丹麦哥本哈根大学诺和诺德基础代谢研究中心等机构的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Diabetologia》上。

研究人员采用了多种技术方法。在基因分析方面，利用英国生物银行（UK Biobank）的外显子测序数据以及丹麦 Inter99 队列和 DD2 队列的靶向测序数据，对 MTNR1B 基因变异进行检测。在统计分析上，通过变异负担测试、线性回归和逻辑回归等方法，评估变异与各种表型的关联，并进行了回忆基因型调查研究。

研究结果主要包括以下几个方面：

• MTNR1B 变异与 2 型糖尿病及代谢表型的关系：在英国生物银行的研究中，进行基于组的变异负担测试，涵盖心血管代谢表型（330,453 人）、血糖表型（284,835 人）和 2 型糖尿病患病率（294,060 人）分析。结果显示，没有任何变异组或 G24E 变异与 2 型糖尿病、肥胖指标或血脂谱存在关联。不过，错义变异组和功能受损变异组与 HbA_1c水平升高有关（错义变异：β 0.058 SD [95% CI 0.020, 0.096]；功能受损变异：β 0.087 SD [95% CI 0.039, 0.135]），校正多重检验后依然显著。在丹麦队列研究中，同样进行变异负担测试，研究无糖尿病参与者的血糖调节（Inter99 队列 5711 人）和临床确诊的 2 型糖尿病患者（2930 人）及正常糖耐量（NGT）对照（4243 人）。结果表明，校正多重检验后，没有变异组与血糖表型或 2 型糖尿病患病率显著相关，但常见的 WT - 样 G24E 变异显示出估计胰岛素反应升高。此外，功能受损变异携带者与非携带者相比，胰岛素反应名义上降低，HbA_1c水平名义上升高。
• 回忆基因型调查结果：在回忆基因型调查中，参与者进行两次检查，分别是 2 小时口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和口服 10mg 褪黑素 50 分钟后再进行 OGTT。结果发现，褪黑素刺激的 OGTT 中，循环褪黑素水平大幅升高，空腹血糖（FPG）水平在服用褪黑素前的第 2 次检查低于第 1 次。与单纯葡萄糖刺激相比，葡萄糖和褪黑素共同刺激使 OGTT 后 60 分钟血糖水平升高，葡萄糖曲线下面积（AUC_glucose）和增量曲线下面积（iAUC_glucose）增加，胰岛素水平在前 60 分钟降低，胰岛素抵抗指数（HOMA - IR）降低，胰岛素敏感性指数（BIGTT - SI）增加，表明胰岛素敏感性提高。同时，褪黑素使循环葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）水平降低，但对胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）水平无影响，还降低了胰高血糖素水平。进一步比较不同基因型组，发现功能受损变异携带者和 rs10830963 变异携带者在服用褪黑素后，校正胰岛素反应（CIR）指数均低于非携带者，rs10830963 变异携带者的血糖水平更高，而 MTNR1B 变异对褪黑素诱导的胰岛素、GIP、GLP - 1 和胰高血糖素水平的反应无影响。

研究结论和讨论部分指出，本研究未发现 MTNR1B 错义或功能受损变异与 2 型糖尿病存在关联，但证实了它们与 HbA_1c水平升高和名义上降低的胰岛素反应有关。这一结果与先前研究中功能受损变异和 2 型糖尿病患病率升高的关联相悖，可能是由于功能受损变异携带者数量少、检测效力有限，以及 2 型糖尿病分类依赖自我报告数据存在误判等原因。此外，WT - 样 G24E 变异的作用与功能受损变异相反，其机制有待进一步研究。功能受损变异可能通过影响 MT2 信号通路影响血糖水平，尽管其携带者胰岛素反应仅名义上降低，但仍需进一步研究 MTNR1B 功能受损变异对 β 细胞凋亡保护功能的影响。本研究还发现褪黑素对胰岛素反应和血糖水平的影响，与之前部分研究结果相符，但在功能受损变异携带者中的长期影响还需进一步探究。总之，本研究为 MTNR1B 基因变异与 2 型糖尿病及血糖调节的关系提供了新的见解，不过由于研究存在样本量有限等局限性，未来还需更大规模的研究加以验证。