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为应对抗生素耐药问题，研究人员合成 SiPc-ddCPP，用于光动力 - 光热联合抗菌治疗，效果显著。
# 正交共轭酞菁卟啉低聚物：光动力与光热抗菌治疗的创新之举
在医疗领域，抗生素曾是对抗细菌感染的有力武器。然而，随着抗生素在公共卫生和食品行业的过度使用，细菌对抗生素的耐药性迅速增强，这一现象如同一场愈演愈烈的风暴，严重威胁着全球人类的健康。传统抗生素在治疗医院内的某些感染时，效果越来越不尽如人意。例如，美国国立卫生研究院报告显示，自 2013 年以来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（t002）菌株的数量显著增加 。但目前，抗生素依然是临床治疗细菌感染的主要手段，新抗生素的短缺更是让这一公共卫生问题雪上加霜。因此，开发高效、安全、便捷的新型抗菌药物和方法迫在眉睫。
在此背景下，来自山东大学晶体材料研究所、山东大学口腔医学院等机构的研究人员，开展了一项旨在解决抗生素耐药问题的研究。他们成功合成了一种正交共轭均匀低聚物杀菌剂 SiPc-ddCPP，该研究成果发表在《Communications Chemistry》上。这一成果为应对抗生素耐药危机提供了新的思路和方法，有望在抗菌治疗领域掀起新的变革。
研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在合成与表征方面，通过取代反应和 EDC/NHS 偶联程序合成 SiPc-ddCPP，并利用凝胶渗透色谱（GPC）、原子吸收光谱（AAS）、动态光散射（DLS）、热重分析（TG）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、拉曼光谱、X 射线光电子能谱（XPS）等技术对其进行全面表征 。在性能测试阶段，采用间接方法（以 DPBF 为单线态氧捕获剂）评估其光动力性能；通过在不同激光照射下测量温度变化，测试其光热性能，并计算光热转换效率；利用菌落计数法开展抗菌实验评估抗菌效果；以小鼠胚胎成骨细胞（MC3T3）为模型，使用 CCK-8 法进行细胞毒性实验评估生物相容性。
SiPc-ddCPP 的合成与表征
作为一种大环共轭平面结构，酞菁倾向于面对面的 H - 聚集。虽然 H - 聚集体通过非辐射振动弛豫有利于光热效应，但在生理环境中，由于聚集体内的 π-π 相互作用较弱，它们并不稳定，这不仅降低了 PTT 治疗效率，还会导致吸收蓝移，荧光和活性氧（ROS）生成猝灭，严重阻碍了 PDT 和 PTT 协同治疗效果的实现。
为了实现 PDT 和 PTT 的联合效应，研究人员构建了具有正交结构的 SiPc-ddCPP。首先合成起始材料 SiPc-NH2，随后通过 EDC/NHS 偶联程序，使 SiPc-NH2与 5,15 - 二苯基 - 10,20 - 二 (4 - 羧基苯基) 卟啉（ddCPP）以 2:1 的摩尔比进行反应，成功构建了 SiPc-ddCPP。反应混合物经过透析和冷冻干燥后，得到了 SiPc-ddCPP 的黑色粉末。通过 GPC 分析确定其分子量和纯度，AAS 检测显示其 Si 含量与理论值偏差较小，表明纯度良好。DLS 检测表明其粒径约为 100nm，处于生物学研究的最佳粒径范围。TG 分析显示 SiPc-ddCPP 在 311°C 开始分解，具有良好的热稳定性。FT-IR 光谱、拉曼光谱和 XPS 光谱等多种表征手段共同证明了 SiPc-ddCPP 中酰胺键的成功形成 。
SiPc-ddCPP 的光物理性质
研究人员对 SiPc-ddCPP 在 DMF 和水溶液中的荧光和 UV-Vis 吸收光谱进行了对比研究。其在 DMF 中的吸收曲线呈现出单体 SiPc 和 ddCPP 的特征峰，表明两种发色团共存。在水溶液中，由于乙二醇连接链和正交结构的存在，SiPc-ddCPP 具有良好的分散性，在水中和生物 PBS 中均能观察到 SiPc 和 ddCPP 的特征吸收，且在水溶液中的近红外吸收比在 DMF 中更高，这有利于其在近红外光热治疗深部感染方面的应用。稳态荧光光谱和时间分辨荧光光谱结果表明，存在从 ddCPP 到 SiPc 的能量转移，且 SiPc-ddCPP 的荧光寿命显著缩短。
SiPc-ddCPP 的单线态氧生成
光动力疗法的有效性取决于产生单线态氧（1O2）的能力。研究人员使用 1,3 - 二苯基异苯并呋喃（DPBF）作为1O2捕获剂，间接评估 SiPc-ddCPP 的光动力性能。结果显示，在红光（λ>610nm）和近红外光（λ=750±10nm）照射下，随着照射时间的增加，DPBF 在 415nm 处的吸收逐渐降低，表明 SiPc-ddCPP 能够持续产生1O2。计算得出 SiPc-ddCPP 的单线态氧产率为 ΦΔ=0.17，且确定其主要的光动力治疗途径为 II 型机制 。
SiPc-ddCPP 的光热性能
在 671nm 和 808nm 激光照射下，研究人员对 SiPc-ddCPP 的光热性能进行了测试。结果显示，在相同条件下（808nm），SiPc-ddCPP 的温度升高（ΔT=25.3°C）远高于 SiPc-NH2（ΔT=16.7°C）和 ddCPP（ΔT=3.2°C） ，在 671nm 激光照射下也表现出优异的光热响应，其温度可轻松升高至 65°C，超过了活细胞或细菌的光消融极限（50°C），展现出显著的 PTT 潜力。SiPc-ddCPP 的光热加热与浓度和激光功率呈正相关。此外，经过五次重复加热 / 冷却循环后，其加热速率和温度升高保持不变，证明了其良好的光热稳定性。计算得出 SiPc-ddCPP 的近红外光热转换效率（η）为 31.15%，远高于大多数无机和有机光热材料 。
SiPc-ddCPP 的抗菌实验
基于 SiPc-ddCPP 良好的单线态氧生成和光热能力，研究人员对革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌）和革兰氏阴性厌氧菌（大肠杆菌）进行了 PDT-PTT 联合抗菌研究。采用菌落计数法评估其抗菌效果，结果表明，在黑暗中，SiPc-ddCPP 对两种细菌均无毒。在 660nm LED 灯或 808nm 激光照射下，SiPc-ddCPP 对两种细菌均有显著的抑制作用，且 PDT 和 PTT 联合应用显著提高了抗菌效果，使金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的死亡率达到 100%。此外，SiPc-ddCPP 在金黄色葡萄球菌中的荧光强度高于在大肠杆菌中的荧光强度，表明其对细菌具有良好的亲和力。细胞毒性实验显示，SiPc-ddCPP 对正常健康细胞具有良好的生物相容性，其在黑暗中的细胞存活率为 95%，照射后的细胞存活率高达 86%（浓度高达 10μM） 。
综上所述，研究人员成功合成了正交共轭低聚物 SiPc-ddCPP，其具有良好的光物理性质、高效的单线态氧生成能力、优异的光热性能和显著的抗菌效果，且对正常健康细胞具有良好的生物相容性。这一研究成果为光动力 - 光热协同杀菌提供了一种新型多功能近红外杀菌剂，为原位治疗细菌感染开辟了新途径，有望在未来的抗菌治疗中发挥重要作用，帮助人类应对日益严峻的抗生素耐药危机。
