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这篇综述聚焦妇科癌症幸存者激素替代疗法（HRT），探讨其安全性、适用情况及治疗方案。
### 引言
更年期是指卵巢功能自然或手术丧失后月经停止。美国女性平均绝经年龄为 51 岁，围绝经期及其相关症状常在最后一次月经前数年出现。接受妇科癌症治疗的绝经前或围绝经期患者，常因癌症治疗引发人工绝经，即因手术切除卵巢、放疗或药物治疗损伤卵巢，导致月经和卵巢功能停止。约 40% 的妇科恶性肿瘤患者在确诊时处于绝经前或围绝经期。
雌激素和孕激素水平降低会引发多种症状，其中血管舒缩症状影响约 80% 的绝经女性，表现为潮热、脸红、出汗、寒战，常伴有焦虑或睡眠障碍，可通过全身雌激素（ET）或雌激素联合孕激素（EPT）治疗，部分研究显示选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和 5 - 羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）也有一定疗效。泌尿生殖综合征（GSM），也就是外阴阴道萎缩，影响多达 40% 的绝经女性，症状包括阴道干燥、瘙痒、分泌物异常、性交困难、阴道组织变薄、出血、阴道缩短变窄以及尿路感染增加。针对 GSM，可采用局部阴道治疗，以降低治疗风险。
过去，激素疗法存在诸多争议。妇女健康倡议（WHI）是一项大规模女性健康研究，对绝经后女性激素替代疗法（HRT）的安全性研究产生了重大影响。研究发现，雌激素联合甲羟孕酮（MPA）会增加心血管事件和乳腺癌风险，不过也能降低子宫内膜癌风险；单独使用结合雌激素（CEE）会增加卵巢癌发病率和死亡率。但该研究并非针对妇科癌症风险，且参与者平均年龄较大，不能直接指导妇科癌症幸存者的更年期症状管理。
不同妇科癌症患者的激素替代疗法
- 子宫内膜癌患者的激素替代疗法：子宫内膜癌平均诊断年龄为 60 岁，约 25% 的病例发生在绝经前女性。传统上，鉴于雌激素与子宫内膜癌的关系，子宫内膜癌患者不使用 HRT。然而，研究表明早期患者使用 HRT 风险可能较小。一项针对 1200 多名 I - II 期患者的前瞻性研究显示，子宫切除和双侧卵巢切除后接受雌激素治疗与安慰剂相比，无明显危害。虽然该研究因 WHI 提前结束，但接受全身雌激素治疗的患者在中位随访 36 个月内复发率为 2.3%，安慰剂组为 1.9%。多项荟萃分析和 Cochrane 综述也支持早期子宫内膜癌幸存者使用 HRT 相对安全的结论。不过，晚期患者使用 HRT 的安全性尚未得到研究证实，不建议使用。此外，不同亚型的子宫内膜癌对激素治疗的反应不同，激素非依赖型肿瘤，如浆液性癌、透明细胞癌等，虽有部分表达雌激素和孕激素受体，但不建议对晚期激素非依赖型癌症患者使用全身激素治疗。
- 卵巢癌患者的激素替代疗法：在普通人群中，绝经后外源性雌激素使用与卵巢癌风险增加有关，多项大型前瞻性队列研究表明，ET 可能比 EPT 风险更高，且与子宫内膜样肿瘤的发生关联更强。但也有法国的队列研究未发现 ET 会增加卵巢癌风险。在卵巢癌幸存者中，多项研究证实了 HRT 的安全性。瑞典一项针对 799 名上皮性卵巢癌或交界性卵巢肿瘤女性的前瞻性研究显示，使用 HRT 的患者总体生存率无差异，部分上皮性卵巢癌患者诊断后使用 HRT 生存率有所提高。多项随机对照试验和队列研究的荟萃分析也表明，HRT 对上皮性卵巢癌患者的总体生存有积极影响，且不增加复发风险。不过，不同亚型的卵巢癌使用 HRT 的风险可能不同，低级别浆液性和子宫内膜样卵巢癌患者不建议使用 HRT，交界性卵巢肿瘤患者使用 HRT 的研究有限，尤其是具有向低级别浆液性癌发展高风险特征的患者不建议使用。目前认为，高级别浆液性卵巢癌患者使用雌激素治疗可能不仅安全，还有益处。
- 宫颈癌患者的激素替代疗法：宫颈癌最常见的亚型是鳞状细胞癌，它并非激素驱动的癌症，绝经前患者建议保留卵巢。一项针对 120 名早期宫颈癌患者的前瞻性研究表明，接受雌激素单药或雌激素 - 孕激素治疗与安慰剂相比，五年复发率和总体生存率无差异。2021 年的一项系统综述显示，激素治疗不会增加鳞状细胞癌的发生风险，对腺癌风险影响微弱，且能改善生活质量。不过，腺癌患者使用 HRT 的安全性因肿瘤中存在雌激素受体而受到质疑，但近期一项针对 58 名宫颈腺癌女性的小样本病例对照研究未发现使用 HRT 与未使用或保留卵巢的患者之间存在统计学差异。总体而言，宫颈癌治疗后出现人工绝经的患者使用 HRT 管理症状是安全的，早期腺癌患者使用 HRT 可能也安全，有子宫的患者建议联合治疗。外阴和阴道癌与宫颈癌肿瘤生物学相似，多数为 HPV 相关的鳞状细胞癌，可参考宫颈癌数据，不过对于罕见的外阴或阴道腺癌，尚无数据指导 HRT 的使用。
- 预防性手术后患者的激素替代疗法：携带 BRCA 突变或 Lynch 综合征的患者，因患妇科癌症风险增加，通常会进行预防性双侧输卵管卵巢切除术（rrBSO）和 / 或子宫切除术，从而引发绝经。对于 BRCA 突变且无个人乳腺癌病史的患者，多数研究表明短期雌激素治疗可缓解人工绝经症状，且不增加乳腺癌风险，但 EPT 比 ET 的乳腺癌风险更高。45 岁以上的 BRCA 突变携带者接受 rrBSO 后，乳腺癌风险显著升高。有子宫的患者使用雌激素时应加用孕激素，权衡子宫内膜癌和乳腺癌的风险。有激素敏感性乳腺癌个人病史的患者，不建议使用激素治疗，以免癌症复发。Lynch 综合征患者，尤其是携带 MLH1、MSH2、MSH6 突变的患者，建议在 40 多岁时进行预防性子宫切除术和 BSO。已进行预防性子宫切除术的患者可单独使用雌激素治疗更年期症状，不会增加结肠癌风险。但对于未进行子宫切除术的 Lynch 综合征患者，使用 HRT 尚无数据指导。随着基因检测范围扩大，未来有望收集更多相关数据。
推荐治疗方案
癌症幸存者使用激素治疗应遵循与非癌症患者相同的原则，即使用最低有效剂量，治疗最短时间以控制症状。根据北美更年期协会（NAMS）的建议，应在 60 岁前或绝经后十年内开始治疗，以最大化 HRT 的益处，如改善骨骼健康，同时降低不良事件风险，如冠心病（CAD）、中风、静脉血栓栓塞（VTE）、痴呆和乳腺癌。对于因手术提前绝经且出现症状的患者，更应考虑使用 HRT，以减轻雌激素缺乏带来的健康风险。
对于更年期血管舒缩症状，可使用标准剂量、低剂量或超低剂量的全身雌激素治疗，如口服低剂量微粒化雌二醇 - 17β 0.5mg / 天或经皮雌二醇 - 17β 0.025mg / 天。有子宫的患者需加用孕激素（如醋酸甲羟孕酮），以减少子宫内膜刺激，但目前尚不确定左炔诺孕酮宫内节育器（IUD）对该人群是否足够。治疗五年后应重新评估症状，根据个体临床风险和益处决定是否继续治疗。对于主要寻求缓解 GSM 症状的患者，可单独使用阴道雌激素，常见方案包括阴道雌二醇 - 17β 7.5μg / 天、雌二醇阴道片 10μg / 天或结合雌激素乳膏 0.5 - 2g / 天。阴道雌激素可恢复阴道微环境酸性 pH 值，改善阴道血流、润滑和弹性，减轻干燥和性交困难症状，且全身吸收少，不良反应风险低。
如果更年期症状持续，患者还可考虑非激素疗法，如 SSRIs 和 SNRIs、外用非处方产品（如阴道保湿剂）、盆底物理治疗、心理社会治疗和生活方式改变等。一项针对 61 名意大利肿瘤学家的调查显示，虽然多数医生会与患者讨论 HRT，但基于癌症病史，对开具 HRT 的态度存在差异，只有 8.2% 的医生支持为子宫内膜癌患者开具 HRT，这凸显了 HRT 在理论和实践之间的差距，强调需要明确的指南，帮助医生更有信心地为妇科癌症幸存者开具能改善生活质量的药物。
结论
妇科癌症及其治疗的后遗症常伴有严重的更年期症状，给患者带来困扰。临床医生需仔细评估妇科癌症幸存者和癌症高风险人群使用激素疗法的风险和益处。虽然还需要更多高质量研究，但已有足够证据表明，根据妇科肿瘤学会（SGO）和美国妇产科医师学会（ACOG）的建议，早期子宫内膜癌、上皮性卵巢癌和宫颈癌患者使用 HRT 是安全的。尽管过去对癌症幸存者和癌症高风险人群使用 HRT 存在顾虑，但近期证据表明部分人使用是安全的。任何关于 HRT 的决策都应个体化，考虑患者的具体诊断、治疗目标和症状。癌症患者的激素治疗方案可参考非癌症人群，遵循最低剂量、最短疗程的原则。不过，仍需更有力的临床试验来强化这些建议，为医生确定最佳剂量、疗程和治疗途径提供明确指导。进一步研究不同癌症亚型使用 HRT 的风险差异，以及患者体重指数（BMI）、新发现的基因突变和癌症人群理想激素剂量等因素对风险的影响至关重要。对于 HRT 风险不可接受的患者，应考虑替代治疗方法，如 SSRIs/SNRIs、局部疗法和生活方式改变等。总体而言，HRT 对于早期子宫内膜癌、高级别浆液性卵巢癌和宫颈癌患者似乎是安全的，但目前应用不足。
