综述：癌症脑转移：分子机制与治疗策略

推荐阅读：本文综述癌症脑转移（BMs）的分子机制、治疗策略，为精准治疗提供思路。

　　# 癌症脑转移：分子机制与治疗策略研究进展

一、引言

脑转移（Brain metastases，BMs）是成人中最常见的颅内肿瘤，其发病率比原发性脑肿瘤高出十多倍。约 20% 的癌症患者会发生 BMs，其中肺癌是最常转移至脑部的肿瘤类型。在肺癌患者中，非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）发生脑转移的情况较为常见 。“种子与土壤” 假说认为，BMs 是播散性癌细胞（Disseminated cancer cells，DCCs）与脑微环境相互作用的结果。肿瘤细胞从原发性肺癌扩散，进入血液循环系统成为循环肿瘤细胞（Circulating tumour cells，CTCs），CTCs 突破血脑屏障（Blood–brain barrier，BBB）后在脑部定植。然而，BBB 的存在限制了治疗药物进入脑部，导致 BMs 患者预后较差。因此，深入了解 BMs 的分子机制并开发有效的治疗策略迫在眉睫。

二、分子机制

2.1 肿瘤细胞的内渗与外渗

肿瘤细胞从原发性肿瘤脱离并进入血管是远端转移的第一步，这一过程与上皮 - 间质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）密切相关。EMT 可使癌细胞获得间质表型，从而突破基底膜，其过程受多种转录因子和信号通路调控，如 TGF-β、Wnt 和 Notch 通路等。在肺癌脑转移（Lung cancer brain metastasis，LCBM）中，EMT 相关标记物 TWIST 和 SNAIL 高表达，且驱动突变可增强 EMT 转化。此外，肿瘤微环境（Tumour microenvironment，TME）中的基质细胞，如癌症相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts，CAFs），也能诱导 EMT，促进肿瘤细胞迁移。

BBB 是血液与脑组织之间的紧密屏障，肿瘤细胞破坏 BBB 是 BM 形成的关键步骤，但肺癌细胞穿透 BBB 的机制尚未完全明确。已有研究发现，胎盘生长因子（Placental growth factor，PLGF）、主要促进因子超家族结构域 2a（Major facilitator superfamily domain 2a，Mfsd2a）等在肿瘤细胞穿透 BBB 的过程中发挥重要作用。PLGF 可激活 VEGFR1-ROCK-ERK1/2 轴，导致 BBB 紧密连接解体；Mfsd2a 表达下调会破坏 BBB，恢复 DHA 代谢可能是阻断 BM 的新治疗策略。此外，肿瘤细胞还可通过多种方式穿过 BBB，如通过动态外渗、破坏内皮细胞、类似周细胞的扩散等。

2.2 循环肿瘤细胞在脑内的存活与定植

肿瘤细胞进入血液循环后，面临着高氧张力、流体剪切应力、免疫监视和凋亡等多种压力，导致大多数 CTCs 死亡。然而，CTCs 可通过多种策略逃避免疫监视并存活，如与中性粒细胞、血小板和 CAFs 相互作用，形成血小板 - CTC 聚集体等。此外，CTCs 还可表达 β - 珠蛋白来抑制活性氧（Reactive oxygen species，ROS）水平，从而促进自身存活。

一旦肺癌细胞外渗并在脑内定植，它们必须适应脑微环境。与正常脑细胞不同，BM 细胞不仅依赖葡萄糖，还依赖谷氨酰胺供能，这种代谢重编程是 BM 细胞与脑内细胞相互作用的结果。研究发现，增强的氧化磷酸化（Oxidative phosphorylation，OXPHOS）在 LCBM 中较为常见，且与 PI3K - AKT 通路激活有关。此外，靶向线粒体代谢已成为 LCBM 的一种治疗选择，如 ABL 酪氨酸激酶抑制剂和他汀类药物联合使用可协同降低 LCBM 细胞的存活率。

2.3 脑内的休眠

大多数肺癌细胞在突破 BBB 并进入脑内后，会死亡或进入休眠状态。休眠的肺癌细胞可逃避标准化疗，且可能在手术切除多年后发展为肿瘤负担。转移性休眠分为孤立休眠肿瘤细胞和血管生成前休眠微转移两种类型，其机制涉及多种因素，如 SOX2、SOX9 转录因子的表达，WNT 信号通路的抑制等。此外，血管内皮生长因子 A（Vascular endothelial growth factor A，VEGFA）抑制可诱导肺癌微转移的长期休眠，一些转移抑制基因，如 KISS1、KAI1 等，也可诱导癌细胞在转移过程中进入休眠状态。

2.4 与脑微环境的相互作用

脑微环境由多种细胞类型组成，其中星形胶质细胞是脑实质中最丰富的细胞类型。在转移状态下，星形胶质细胞会被重新激活，与外渗的肿瘤细胞相互作用，重构 BM 微环境。星形胶质细胞可通过释放纤溶酶原激活剂（Plasminogen activator，PA）等方式促进癌细胞凋亡，但癌细胞也可表达抗 PA 丝氨酸蛋白酶抑制剂来抑制这一过程。此外，星形胶质细胞与癌细胞之间还存在多种相互作用机制，如通过间隙连接传递信号、分泌细胞因子等，这些相互作用有助于肺癌细胞适应脑微环境并获得治疗抗性。

脑通常被认为是免疫豁免器官，但 DCCs 仍需克服免疫监视才能在脑内生长。脑内的免疫细胞，如小胶质细胞和骨髓来源的髓样细胞（Bone-marrow-derived myeloid cells，BMDMs），可调节 DCCs 对脑免疫微环境的适应。研究发现，脑内驻留的小胶质细胞可促进 BM 生长，而抑制 VISTA 和 PD-L1 信号可缓解免疫抑制，减少 BM 负担。此外，CD276、HSP47 等分子在调节脑内免疫微环境中也发挥重要作用，靶向这些分子可能是治疗 BM 的潜在策略。

三、分子和细胞景观

3.1 肺癌脑转移的遗传和分子驱动因素

表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic-lymphoma-kinase，ALK）的激活对肺癌细胞在脑内的存活和生长尤为重要，针对 EGFR 和 ALK 的抑制剂已用于 LCBM 的靶向治疗。此外，通过对 LCBM 标本的基因组分析，还发现了其他一些驱动突变，如 MYC、YAP1、MMP3 的扩增和 CDKN2A/B 的缺失等，这些突变在 LCBM 的发生发展中起重要作用，也为药物开发提供了潜在靶点。

3.2 非编码 RNA 在肺癌脑转移中的作用

非编码 RNA（Non-coding RNAs，ncRNAs）在 LCBM 中也发挥着重要作用。微小 RNA（MicroRNAs）可通过调节信使 RNA 的翻译来影响肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。例如，miR-590 在具有高转移潜能的 NSCLC 细胞系中下调，过表达 miR-590 可抑制肿瘤细胞的相关能力；miR-375 在 BM 患者中显著下调，其高表达与患者预后不良相关。长链非编码 RNA（Long non-coding RNAs，lncRNAs）同样参与 LCBM 的进程，如 lncRNA-MMP2-2 可增加 BBB 通透性，促进 NSCLC 转移；MALAT1 可通过诱导 EMT 促进 LCBM。

3.3 肺癌脑转移的基因组和转录组变化

对转移性肿瘤和匹配的原发性肿瘤进行基因组测序发现，BM 标本的肿瘤突变负担、基因组改变比例和拷贝数改变显著高于原发性肿瘤或颅外转移样本。此外，一些基因的改变，如 CDKN2A/B、TP53、KRAS 和 EGFR 等，在 BM 样本中更为常见。通过对基因组和转录组的分析，还发现了一些与 BM 发展相关的新候选基因和信号通路，为深入了解 LCBM 的发生机制提供了依据。

3.4 肺癌脑转移在单细胞和空间分辨率下的异质性

LCBM 肿瘤在患者间存在显著的肿瘤内和肿瘤间异质性，这是导致治疗失败的重要原因之一。利用单细胞 RNA 测序（Single-cell RNA-sequencing，scRNA-seq）技术，研究人员发现了 LCBM 肿瘤的恶性异质性和细胞起源的新特征，如存在一种特殊的癌细胞亚型，其与患者预后不良相关。此外，对 LCBM 微环境的单细胞和空间分析揭示了其独特的免疫微环境，为免疫治疗策略的设计提供了指导。

四、治疗策略

4.1 当前治疗方式

目前，BM 的治疗方法包括手术切除、全脑放疗（Whole-brain radiation therapy，WBRT）、立体定向放射外科（Stereotactic radiosurgery，SRS）、靶向治疗、免疫治疗或多种方式的联合。手术切除适用于大肿瘤且颅内疾病较少的患者，可提高患者的生存率，但术后血清癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）水平升高可能提示复发。WBRT 和 SRS 可用于治疗单个或多个 BM 病变，但 WBRT 可能导致认知功能下降，SRS 则具有治疗时间短、并发症少等优点。全身治疗，如化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗等，常与局部治疗联合使用，以实现对 BM 的最佳控制。

然而，BBB 的存在限制了化疗和靶向治疗药物进入脑部，降低了全身治疗的效果。为解决这一问题，研究人员开发了多种提高药物递送效率的方法，如利用纳米颗粒、区域递送策略等。纳米颗粒可通过受体介导的转胞吞（Receptor-mediated transcytosis，RMT）、转运体介导的转胞吞（Transporter-mediated transcytosis，TMT）等方式穿过 BBB，将药物递送至肿瘤部位。区域递送策略包括直接注射、对流增强递送（Convection enhanced delivery，CED）、植入物给药和鼻内给药（Intranasal delivery，IN）等，这些策略可绕过 BBB，提高药物的治疗效果，但也存在一些局限性，如侵入性和副作用等。

4.2 靶向治疗

驱动突变的鉴定极大地推动了肺癌和 LCBM 的靶向治疗。针对 EGFR、ALK、ROS1、RET 和 MET 等驱动突变及相关信号通路的抑制剂已广泛应用于临床。例如，第一代 EGFR-TKI 厄洛替尼是转移性 EGFR 突变患者的一线全身治疗选择，第二代 EGFR-TKI 阿法替尼可改善 EGFR 突变的 NSCLC-BM 患者的无进展生存期（Progression free survival，PFS），第三代 EGFR-TKI 奥希替尼在克服耐药性和穿透 BBB 方面表现更优。ALK 抑制剂也在不断发展，新一代 ALK 抑制剂如阿来替尼、布加替尼和劳拉替尼在治疗 ALK 阳性的 NSCLC-BM 患者中展现出良好的疗效。此外，针对其他驱动突变的靶向治疗也在不断探索中。

除了针对特定驱动突变的抑制剂，一些信号通路抑制剂也显示出治疗 BM 的潜力。例如，抑制 VEGF 和血管生成素 - 2（Angiopoietin-2，Ang2）可减少乳腺癌脑转移的负担，CDK 抑制剂在具有 CDK 改变的 BM 患者中显示出颅内疗效，PI3K-AKT-mTOR 信号通路抑制剂在临床前研究中也表现出对 BM 的治疗活性。

4.3 免疫治疗及其在脑转移背景下的挑战

免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）已成为 NSCLC 患者的重要治疗手段，尤其是对于无症状 BM 且无致癌驱动的患者。ICIs 可激活免疫反应，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视。然而，NSCLC-BM 患者单独使用 ICIs 的反应通常较低，因此常与放疗或化疗联合使用。联合治疗在一些研究中显示出延长患者总生存期（Overall survival，OS）的效果，但免疫治疗也面临着一些挑战，如免疫细胞的穿透和激活效率、假进展以及全身毒性等问题，需要进一步研究解决。

4.4 新兴疗法和未来方向

纳米颗粒和其他穿透 BBB 的策略在癌症治疗中展现出巨大潜力。纳米颗粒具有可靠的递送能力、足够的载药容量和纳米尺寸等优点，可提高药物的疗效并降低毒性。通过利用纳米颗粒与 BBB 的相互作用，如 RMT、TMT、吸收介导的转胞吞（Absorption-mediated transcytosis，AMT）和 BBB 开放等方式，可实现药物向 BM 肿瘤的靶向递送。此外，区域递送策略如 CED、植入物给药和 IN 等也在不断发展，为提高药物在脑部的疗效提供了新途径。

为克服癌症细胞对靶向治疗的适应性和对免疫治疗的耐药性，科学家们探索了将靶向治疗与免疫治疗相结合的策略。一些小分子靶向治疗药物在小鼠模型和临床试验中显示出对抗肿瘤免疫反应的特定作用，如 BRAF 抑制剂、CDK4/6 抑制剂和 PARP1/2 抑制剂等与免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockades，ICBs）联合使用，可增强抗肿瘤效果。此外，针对代谢重编程的治疗也为 BM 的治疗提供了新方向，虽然存在一些挑战，但结合有效的药物递送方法，有望为 BM 治疗带来突破。

生物标志物检测在 NSCLC 的诊断和治疗中具有重要意义，对于 BM 患者，检测特定的生物标志物可指导靶向治疗的选择。例如，EGFR 突变预测患者对 EGFR-TKI 治疗的反应，ALK 重排预测患者对 ALK-TKI 治疗的反应。患者来源的异种移植（Patient-derived xenograft，PDX）模型在个性化治疗中发挥着重要作用，通过建立和研究 PDX 模型，可评估抗肿瘤药物的活性，为精准治疗提供依据。

五、结论

BM 是肺癌患者死亡的主要原因之一，尽管近年来治疗策略取得了一定进展，但患者的预后仍然严峻。BM 的发生是一个复杂的过程，涉及多个病理阶段，每个阶段都受特定的分子和细胞机制调控。目前的研究主要集中在肿瘤细胞与脑微环境相互作用的阶段，而对癌细胞进入脑之前的分子变化研究较少。未来，深入了解 BM 的全过程，开发基于新靶点的有效治疗方法，结合个性化治疗策略，有望改善 BM 患者的预后，为癌症脑转移的治疗带来新的突破。