综述：创伤性脑损伤（TBI）的病理生理学、近期临床试验及未来方向

这篇综述聚焦创伤性脑损伤（TBI），探讨其病理、临床试验及未来发展方向。

　　

创伤性脑损伤（TBI）的病理生理学、近期临床试验及未来方向

创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI）在全球范围内都是导致发病和死亡的常见原因。TBI 对个人健康、家庭和社会的影响不容小觑，其涉及复杂的生理病理过程，给临床治疗带来诸多挑战。围绕 TBI 展开的研究不断深入，涵盖了从病理机制探索到治疗手段创新等多个方面。

一、TBI 的现状与挑战

TBI 在全球范围内广泛存在，每年有大量人口因 TBI 遭受身体、认知和心理上的损害。在预防和治疗 TBI 的过程中，针对中重度 TBI 后二次损伤级联反应的神经保护剂研究虽已取得一定理论成果，但遗憾的是，至今尚未开发出切实可行的治疗方案。这促使科研人员不断探索新的策略和药物治疗选择，以突破现有困境。

二、TBI 的病理生理学

TBI 发生时，原发性损伤由外力直接作用于头部引起，如颅骨骨折、脑挫裂伤等。而后续的继发性损伤更为复杂，是一个涉及多种生理和生化过程的级联反应。在这一过程中，多种神经细胞受到损伤，引发一系列的病理变化。炎症反应在继发性损伤中起着关键作用，大量炎症因子释放，导致神经细胞微环境恶化。同时，氧化应激反应增强，产生大量自由基，攻击神经细胞膜、蛋白质和核酸，进一步破坏神经细胞的结构和功能。此外，兴奋性氨基酸的大量释放也会造成神经细胞的兴奋性毒性损伤，使细胞内钙离子超载，激活一系列酶促反应，最终导致神经细胞死亡。这些复杂的病理生理过程相互交织，共同加重了 TBI 的损伤程度。

三、新的神经保护策略与药物治疗

（一）氨甲环酸（Tranexamic Acid）

氨甲环酸是一种抗纤维蛋白溶解药物，近年来被尝试用于 TBI 的治疗。其作用机制主要是通过抑制纤溶酶原激活物，减少纤维蛋白的溶解，从而降低出血风险。在 TBI 患者中，颅内出血是常见的并发症，氨甲环酸可能通过减少出血来减轻对脑组织的压迫和损伤。一些临床试验正在评估其在 TBI 治疗中的有效性和安全性，初步结果显示，氨甲环酸可能在一定程度上改善 TBI 患者的预后，但仍需要更多大规模、高质量的研究加以验证。

（二）孕酮（Progesterone）

孕酮作为一种内源性类固醇激素，在神经系统中具有多种生理功能。在 TBI 的背景下，孕酮被发现具有神经保护作用。它可以通过调节炎症反应、减少氧化应激、抑制细胞凋亡等多种途径来保护神经细胞。动物实验和部分临床试验表明，给予外源性孕酮能够减轻 TBI 后的神经功能缺损，促进神经功能的恢复。然而，不同研究中孕酮的使用剂量、给药时间和途径存在差异，其最佳治疗方案尚未明确，还需要进一步的临床研究来优化。

（三）脑活素（Cerebrolysin）

脑活素是一种由动物脑组织提取的神经肽制剂，含有多种氨基酸、低分子肽和神经生长因子等成分。它被认为可以促进神经细胞的代谢和修复，增强神经细胞的活力。在 TBI 治疗中，脑活素可能通过提供营养支持、促进神经再生和改善神经传导等机制发挥作用。部分研究显示，脑活素治疗 TBI 患者后，患者的认知功能和神经功能有一定程度的改善，但这些结果也受到研究样本量和研究设计的限制，其确切疗效仍有待进一步证实。

（四）环孢素 A（Cyclosporin A）

环孢素 A 是一种免疫抑制剂，最初主要用于器官移植领域，以抑制免疫排斥反应。近年来发现，它在 TBI 治疗中也具有潜在的神经保护作用。环孢素 A 可以通过抑制线粒体通透性转换孔的开放，减少细胞色素 C 的释放，从而抑制细胞凋亡。此外，它还能调节免疫反应，减轻炎症对神经组织的损伤。不过，环孢素 A 的使用也存在一些不良反应，如肾毒性、肝毒性等，这限制了其在 TBI 临床治疗中的广泛应用。如何在发挥其神经保护作用的同时，降低不良反应的发生风险，是当前研究的重点之一。

（五）胞磷胆碱（Citicholine）

胞磷胆碱是一种参与磷脂酰胆碱生物合成的重要物质，在维持细胞膜的结构和功能方面发挥着关键作用。在 TBI 后，补充胞磷胆碱可以促进细胞膜的修复和再生，改善神经细胞的能量代谢。同时，它还能调节神经递质的释放，增强神经传导功能。多项临床试验表明，胞磷胆碱治疗 TBI 患者能够改善患者的意识状态、认知功能和神经功能恢复情况，具有较好的安全性和耐受性，是目前在 TBI 治疗中应用相对较广泛的药物之一。

（六）美金刚（Memantine）

美金刚是一种非竞争性 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，主要用于治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病。在 TBI 的治疗中，美金刚的作用机制与抑制兴奋性毒性有关。TBI 后，大量兴奋性氨基酸释放，过度激活 NMDA 受体，导致神经细胞内钙离子超载，引发神经细胞损伤。美金刚可以阻断 NMDA 受体，减少钙离子内流，从而减轻神经细胞的兴奋性毒性损伤。一些临床研究显示，美金刚对 TBI 患者的认知功能和神经功能恢复有一定的帮助，但也有研究结果存在争议，需要更多研究来明确其在 TBI 治疗中的地位。

（七）乳酸（Lactate）

乳酸在 TBI 的病理生理过程中扮演着复杂的角色。传统观点认为，乳酸是无氧代谢的产物，在 TBI 后堆积可能会对脑组织造成损害。然而，近年来的研究发现，适量的乳酸可以作为神经细胞的能量底物，为受损的神经细胞提供能量支持。此外，乳酸还具有调节炎症反应和神经可塑性的作用。目前，关于乳酸在 TBI 治疗中的应用仍处于探索阶段，如何精准调控乳酸水平，使其发挥有益作用，是未来研究的重要方向之一。

四、生物标志物在 TBI 中的应用

生物标志物在 TBI 的诊断和预后评估中具有重要意义。随着研究的深入，一系列能够反映 TBI 损伤程度和病理生理过程的生物标志物被逐渐阐明。例如，神经元特异性烯醇化酶（Neuron - Specific Enolase，NSE）、S100 钙结合蛋白 B（S100B）等在 TBI 后会从受损的神经细胞中释放到血液和脑脊液中，其浓度变化与 TBI 的严重程度和预后密切相关。通过检测这些生物标志物的水平，可以辅助临床医生更准确地判断 TBI 患者的损伤程度，制定个性化的治疗方案，并预测患者的预后情况。目前，这些生物标志物已经在临床实践中逐步得到应用，但仍需要进一步优化检测方法，提高其准确性和可靠性。

五、TBI 严重程度谱相关研究

（一）轻度 TBI 或脑震荡（Mild TBI or Concussion）

轻度 TBI 或脑震荡虽然在损伤程度上相对较轻，但由于其发生率高，对公众健康的影响不容忽视。这类损伤往往缺乏明显的影像学改变，诊断主要依靠患者的症状和体征，如头痛、头晕、恶心、呕吐、记忆力减退等。然而，这些症状可能持续数天、数周甚至数月，给患者的日常生活和工作带来困扰。近年来，针对轻度 TBI 或脑震荡的研究逐渐增多，包括探索更敏感的诊断方法、了解其长期神经认知影响以及制定有效的康复策略等。

（二）爆炸伤（Blast Injury）

爆炸伤是 TBI 的一种特殊类型，常见于军事冲突和恐怖袭击等场景。爆炸产生的冲击波会对脑组织造成独特的损伤，其病理生理过程更为复杂。除了直接的机械性损伤外，还涉及冲击波引起的脑血管痉挛、血脑屏障破坏、炎症反应和氧化应激等多种病理变化。爆炸伤导致的 TBI 患者往往伴有其他部位的复合伤，治疗难度较大。目前，针对爆炸伤导致的 TBI 的研究主要集中在早期诊断、综合治疗和康复干预等方面，以提高患者的生存率和生活质量。

（三）亚急性或慢性硬膜下血肿（Subacute or Chronic Subdural Hematomas）

亚急性或慢性硬膜下血肿是 TBI 的常见并发症之一，多发生在头部受伤后的数天至数周甚至数月。其形成机制主要是由于头部受伤后，硬膜下的小血管破裂出血，血液逐渐积聚形成血肿。随着血肿的增大，会对周围脑组织产生压迫，导致神经功能障碍。这类血肿的临床表现多样，早期症状可能不明显，容易被忽视。因此，对于 TBI 患者，尤其是有头部外伤史的患者，需要密切关注是否出现亚急性或慢性硬膜下血肿的相关症状，并及时进行影像学检查，以便早期诊断和治疗。

六、未来研究方向

尽管在 TBI 的研究方面已经取得了一定进展，但仍有许多问题亟待解决。未来的研究方向可以集中在以下几个方面：一是进一步深入探究 TBI 的病理生理机制，尤其是针对不同类型和严重程度的 TBI，明确其特异性的病理过程，为开发更精准的治疗方法提供理论基础。二是加强对新型神经保护剂的研发和临床试验，优化药物的使用剂量、给药时间和途径，提高药物的疗效和安全性。三是完善生物标志物的研究，开发更多具有高特异性和敏感性的生物标志物，建立更完善的诊断和预后评估体系。四是关注 TBI 患者的长期康复和生活质量，研究有效的康复治疗方法和干预措施，帮助患者更好地回归社会。

总之，创伤性脑损伤（TBI）的研究是一个充满挑战但又极具潜力的领域。通过不断探索新的治疗策略、药物和生物标志物，以及深入了解 TBI 的病理生理过程，有望为 TBI 患者带来更好的治疗效果和预后，改善他们的生活质量。在未来的研究中，多学科的交叉合作将发挥重要作用，整合神经科学、药理学、生物医学工程等多个领域的知识和技术，共同攻克 TBI 这一难题。