高分辨率放射自显影揭示[18F]MK-6240 与[18F]Flortaucipir 在 tau 蛋白相关疾病研究中的关键价值

为评估 tau 放射示踪剂对不同阶段 tau 成熟病理的结合特性，研究人员对比[18F]MK-6240 与[18F]Flortaucipir，发现二者对中度成熟神经原纤维缠结有偏好性结合。

　　在神经退行性疾病的研究领域中，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）一直是备受关注的焦点。随着全球老龄化进程的加快，AD 的发病率逐年上升，给社会和家庭带来了沉重的负担。目前，AD 的早期诊断和治疗面临着诸多挑战，其中 tau 蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles）是 AD 的重要病理特征之一。tau 蛋白的聚集过程十分复杂，其形成的神经原纤维缠结在不同阶段具有不同的成熟度，而这些差异可能会影响生物标志物对其的识别。因此，开发能够精准检测不同成熟度 tau 蛋白聚集的方法，对于 AD 的早期诊断和治疗具有至关重要的意义。

此前，tau 正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）放射示踪剂的发展虽然为 tau 聚集的可视化提供了新的手段，但仍存在许多问题有待解决。例如，不同示踪剂对 tau 蛋白聚集的识别能力和特异性存在差异，尤其是在早期 tau 聚集的检测方面，现有的示踪剂敏感度较低，难以满足临床需求。而且，对于不同 tauopathy（tau 蛋白相关疾病）中 tau 蛋白的特性差异，以及这些差异如何影响示踪剂的结合，研究还不够深入。

为了攻克这些难题，来自美国梅奥诊所（Mayo Clinic）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Acta Neuropathologica》杂志上。该研究旨在通过对头对头的病理比较，评估[18F]MK-6240 和[18F]Flortaucipir 这两种 tau PET 示踪剂在 AD、非典型 AD 以及非 AD tauopathy 中的结合特性，明确它们对不同成熟度神经原纤维缠结的识别能力。

在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，从梅奥诊所的脑库中选取了一系列具有不同神经退行性疾病的尸检病例组织样本，涵盖了神经病理正常个体、具有不同程度 tau 病理和 Aβ 病理的个体，以及多种非 AD tauopathy 患者。然后，运用放射自显影技术（autoradiography，ARG），对[18F]MK-6240 和[18F]Flortaucipir 在相邻的 5μm 福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）脑切片上进行检测。同时，利用免疫组化（immunohistochemistry，IHC）技术，使用 CP-13（标记早期神经原纤维缠结成熟度）和 PHF-1（标记中度神经原纤维缠结成熟度）抗体对切片进行染色。最后，通过视觉评估、图像量化分析以及 MATLAB 软件对结果进行处理和比较。

研究结果如下：

1. 不同疾病中示踪剂的结合情况：在非典型 AD 病例中，[18F]MK-6240 和[18F]Flortaucipir 在 tau 蛋白聚集区域均显示出强烈的结合，且与 PHF-1 免疫组化染色模式的一致性较好，表明二者对中度成熟的神经原纤维缠结有较高的亲和力。在早期 tau 蛋白积累的病例中，如临床诊断为轻度认知障碍（MCI）的病理老化（PA）患者、原发性年龄相关性 tauopathy（PART）患者以及缠结为主的痴呆患者，两种示踪剂在这些病例的相关区域中，与 CP-13 染色的共定位结合不明显，而与 PHF-1 染色的相关性更好，再次说明它们对中度成熟神经原纤维缠结有偏好性。在 4R tauopathy（如皮质基底节变性（CBD）、进行性核上性麻痹（PSP）和嗜银颗粒病（AGD））患者中，两种示踪剂的结合较少，仅在部分区域有微弱的信号。在 MAPT 突变（包括 N279K、P301L 和 R406W）的参与者中，[18F]MK-6240 和[18F]Flortaucipir 在 R406W 突变的前海马区域显示出较强的结合，而在 N279K 和 P301L 突变的相关区域结合较弱或无结合。
2. 非靶标结合情况：[18F]MK-6240 和[18F]Flortaucipir 在脉络丛和黑质区域均存在非靶标结合现象，但二者的结合强度有所不同。总体而言，[18F]Flortaucipir 在脉络丛的非靶标结合更高，而[18F]MK-6240 在黑质的非靶标结合相对较少。

研究结论和讨论部分指出，该研究表明[18F]MK-6240 和[18F]Flortaucipir 的结合特性与 PHF-1 更为相关，偏好识别中度成熟的神经原纤维缠结。这一发现对于理解 AD 和其他 tauopathy 的疾病进展具有重要意义，有助于开发更精准的 AD 诊断工具和治疗方法。同时，研究也发现 tau 蛋白神经原纤维缠结的成熟度水平差异会影响 tau-PET 信号，提示未来需要进一步研究 tau-PET 示踪剂在 tau 蛋白严重程度和缠结成熟度方面的完整谱图。此外，尽管两种示踪剂在死后切片上显示出相似的结合模式，但在体内研究中，[18F]MK-6240 对 PHF-tau 的亲和力更高，且动态范围更大。这表明在体内成像评估中，还需要考虑多种因素的影响，如放射性示踪剂的代谢、血脑屏障的通透性、非特异性结合以及血浆和参考区域的清除率等。

综上所述，这项研究为 tau 蛋白相关疾病的研究提供了重要的依据，新的 tau PET 示踪剂的出现和验证为开发更准确的 AD 诊断和管理工具开辟了新的道路。未来，研究人员还需进一步深入探索，以充分发挥这些示踪剂的潜力，为 AD 的防治带来新的突破。