孕期压力对杜氏肌营养不良（DMD）影响的关键发现

研究人员探究孕期压力对 DMD 影响，发现其影响子代多种表型，为疾病研究提供新视角。

　　在生命的奇妙旅程中，胎儿的发育就像一颗种子在土壤里生根发芽，而孕期环境就是这 “土壤”，对胎儿未来的健康起着至关重要的作用。“发育起源健康与疾病” 理论指出，子宫内环境，也就是胎儿编程，与成年后的疾病易感性密切相关。比如，出生时低体重与日后心血管疾病、2 型糖尿病的风险增加有关。但目前，孕期压力对遗传性疾病表现的编程影响还不清楚。

杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种 X 连锁的神经肌肉疾病，严重影响中枢神经系统和外周组织，患者常出现肌肉严重萎缩、代谢功能障碍和中枢神经系统调节异常等症状。而且，压力超敏反应在 DMD 患者和小鼠模型中都有体现，这让人们不禁思考，孕期压力这种胎儿编程因素，会不会让 DMD 患者的症状更严重呢？为了解开这些谜团，来自澳大利亚迪肯大学（Deakin University）、新西兰坎特伯雷大学（University of Canterbury）等多个研究机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《iScience》杂志上。

研究人员为了模拟 DMD 在人类中的隐性遗传模式，让 mdx 杂合子雌性小鼠（DMD 携带者）与野生型雄性小鼠交配。在妊娠最后一周，将怀孕的 mdx 杂合子雌性小鼠随机分为非应激组、每天两次 30 秒抓颈束缚应激组和每天两次 30 分钟管束缚应激组。之后，对雄性野生型（WT）和 mdx（肌营养不良蛋白阴性）子代小鼠在 24 周的发育过程中进行行为和功能分析。研究用到了行为学测试、血液动力学监测、骨骼肌肉和骨骼发育评估等关键技术方法。行为学测试包括旷场实验评估焦虑行为、巴恩斯迷宫测试评估记忆；血液动力学监测通过监测小鼠在管束缚应激过程中的平均动脉压、心率和休克指数来评估；骨骼肌肉和骨骼发育评估则对相关组织进行解剖、称重、影像学分析等操作。

研究结果显示：

• 孕期压力对妊娠结局和子代体重的影响：孕期压力会导致不良的妊娠结局，管束缚应激使妊娠长度缩短，早产率增加 42%，足月妊娠率降低 23%，围产期死亡率增加 3%。而且，孕期应激的母鼠所生子代在断奶时体重较低，不过这一现象与子代基因型或性别无关。随着年龄增长，应激组子代体重始终小于非应激组，但孕期压力对心脏、大脑或肾上腺的质量没有影响12。
• 对行为的影响：在焦虑行为方面，mdx 子代受孕期压力影响更大，应激组 mdx 子代在旷场实验中运动时间减少，在中心区域停留时间也减少，表现出更明显的焦虑行为，而 WT 子代则不受影响。在急性应激反应上，孕期压力对两种基因型子代均无影响，但 mdx 子代本身受急性应激影响比 WT 子代更大。在记忆方面，24 周时，孕期应激的 WT 子代在巴恩斯迷宫测试中表现更好，而 mdx 子代不受影响34。
• 对血液动力学的影响：mdx 小鼠在应激时存在血压异常问题，而孕期压力能改善 mdx 子代的血液动力学反应。12 周和 24 周时，非应激组 mdx 小鼠的平均动脉压（MAP）比 WT 小鼠低，而应激组 mdx 小鼠的 MAP 比非应激组 mdx 小鼠高，且休克指数更低，心率也有所降低56。
• 对肌肉的影响：孕期压力对两种基因型子代的骨骼肌质量、力量以及对收缩诱导损伤的敏感性均无影响。mdx 子代的胫骨前肌质量和横截面积相对 WT 子代更大，但随着年龄增长，其产生力量的能力下降更明显78。
• 对骨骼的影响：孕期压力对股骨和胫骨的质量或长度没有影响，但在 6 周时，应激组 mdx 子代的小梁骨分离增加，提示小梁骨质量较低。在皮质骨方面，孕期压力使 12 周和 24 周时两种基因型子代的内膜周长增加，但未增加皮质骨面积，不过这并未降低皮质骨强度910。

研究结论和讨论部分指出，孕期压力会对 DMD 子代的中枢（行为）、自主（血液动力学功能）和外周（骨质减少）表型产生影响。虽然孕期压力没有加剧 DMD 的核心病理特征 —— 肌肉无力和收缩诱导损伤，但却增加了 mdx 子代的焦虑行为，影响了血液动力学反应和小梁骨结构。这表明胎儿编程和遗传因素都会影响疾病的表现。同时，研究还发现 mdx 小鼠对压力更敏感，这意味着子宫内环境会影响子代的发育结果。因此，研究人员在进行 DMD 相关研究时，需要更加重视实验环境和动物饲养条件的标准化，以减少实验结果的差异。这一研究为理解 DMD 的发病机制和疾病表现的多样性提供了新的视角，强调了遗传和子宫内环境因素在疾病发生中的共同作用，也为其他遗传性疾病的研究提供了重要参考，或许会推动孕妇遗传筛查和遗传咨询的进一步发展 。