NMDA/AMPA 受体梯度在灵长类大脑皮层意识感知中的关键作用

本文构建猕猴皮层模型，揭示意识感知中 “点火” 现象机制及 NMDA/AMPA 受体梯度的作用。

　　

意识感知研究背景

在我们感官接收的大量信息中，仅有一小部分能被有意识地感知。意识感知的相关机制在网络、细胞和突触层面都存在诸多争议且尚未明确。在许多探测刺激进入意识的实验中，当刺激被有意识地检测到时，额叶和顶叶皮层会出现全或无的活动并持续数百毫秒，这种现象被称为 “点火”（ignition）。目前有多个理论对意识感知进行解释，如全局工作空间理论（Global Neuronal Workspace, GNW）等，但对于 “点火” 现象的具体机制以及相关受体的作用仍有待深入探究。同时，之前的研究存在一定局限性，小型模拟实验因脱离解剖结构限制了预测的解剖特异性，大型建模研究则未能捕捉到实验中观察到的后期持续活动。

研究模型构建

研究人员构建了一个基于猕猴皮层连接组的大规模动态模型，该模型包含 40 个不同的相互作用的皮层区域。每个区域都有一个局部电路，由两个兴奋性神经元群体和一个抑制性神经元群体组成。兴奋性连接由 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）和 α - 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基 - 4 - 异恶唑丙酸（AMPA）受体介导，抑制性连接由 γ - 氨基丁酸（GABA）受体介导。不同皮层区域的兴奋性输入强度存在差异（这与树突棘的表达差异有关），并且根据逆行追踪获得的加权和有向区域间连接数据相互连接。

研究结果

1. 刺激检测与点火现象：模拟刺激检测任务时，向初级视觉皮层（V1）注入不同强度的外部电流。结果显示，V1 中的平均活动在刺激期间随刺激强度近似线性增加，刺激移除后数毫秒内恢复基线。而在许多试验中，前额叶和顶叶皮层的活动在约 200 毫秒时达到高活动状态并保持稳定，直至试验结束或警觉信号移除。研究将背外侧前额叶皮层（dlPFC）的 9/46d 区域出现后期持续活动的试验视为刺激检测成功（命中试验），反之则为未命中试验。这表明，刺激检测伴随着整个额顶网络的广泛 “点火” 活动。
2. 区分命中与未命中试验的活动区域：感觉区域在命中和未命中试验中的平均活动相似，无论刺激是否被检测到，其神经活动都能可靠地跟踪客观刺激强度。然而，命中试验会在额叶和顶叶皮层引发强烈的持续活动，未命中试验则表现为短暂增加后恢复基线或无活动增加。这一结果与实验观察相符，并且模型预测，当刺激被检测到时，在分布式的前额叶和后顶叶皮层网络中应能检测到后期刺激相关活动。
3. 刺激强度与检测概率的关系：由于单试验行为的随机性，分析发现命中试验的比例随刺激强度增加而增加，且符合 sigmoidal 曲线，这与在猴子和人类实验中的观察结果一致。
4. 神经活动的动态变化：在刺激检测任务中，早期（<200 毫秒）皮层活动随刺激强度增加而增加，且与刺激是否被检测无关，此时活动呈单峰分布，可能对应于前意识处理。约 250 毫秒后，活动会进入高活动状态或恢复低活动状态，形成双峰分布，只有高活动状态对应于刺激的有意识检测。通过分析模型活动，发现约 100 毫秒后活动转变为双峰跨试验分布，这与人类检测听觉刺激的实验观察以及猴子实验中刺激诱导的前额叶活动时间相匹配，表明模型能够解释刺激检测任务中大脑活动状态的时间进程。
5. 点火的动态分叉机制：为深入理解刺激检测中单个试验结果的动态机制，研究构建了一个简化的局部模型。分析发现，系统最初有两个稳定状态（低活动和高活动状态）和一个不稳定状态。刺激使兴奋零倾线向上移动，减少零倾线交叉数量，刺激移除后，零倾线迅速恢复原位。此时，活动若位于不稳定稳态右侧会被吸引到高活动稳态，导致命中；若位于左侧则回到低活动稳态，导致未命中。较强的刺激会使兴奋零倾线更大幅度移动，增加活动达到高活动状态吸引域的概率，即发生 “点火”。这表明动态活动模式的命中和未命中可由外部刺激和噪声引起的瞬时分叉导致。
6. AMPA 和 NMDA 受体的作用
   • 通过参数搜索发现，为实现子网双稳态动力学，模型中前馈通路应主要通过 AMPA 受体靶向兴奋性细胞，反馈通路则应同时靶向兴奋性和抑制性细胞，且 NMDA 受体贡献更大。这种模式有助于前馈兴奋暂时避开抑制，成功沿皮层层级传播刺激相关活动。
   • 对于局部兴奋性连接，模型显示只有当 NMDA 受体介导的比例相对较高时，才能在额顶网络中实现子网双稳态和持续活动，且保持合理的 firing rate。但如果局部连接完全由 NMDA 受体介导，双稳态会消失，这表明 AMPA 介导的兴奋有助于激活 NMDA 介导的兴奋和持续活动。
7. NMDA/AMPA 比例与皮层层级的关系：计算模型中每个区域的 NMDA 分数（NMDA 受体介导的兴奋占总 NMDA 和 AMPA 受体介导兴奋的比例），发现沿 40 区域的皮层层级，NMDA 分数呈强烈下降趋势。通过分析猕猴皮层的体外受体放射自显影数据，发现实验数据中 NMDA 和 AMPA 受体密度均随皮层层级增加而增加，但 NMDA 分数与皮层层级呈强烈负相关，这证实了模型的预测。调整模型参数使其与实验观察到的受体密度匹配后，模型仍显示子网双稳态动力学，支持了沿层级降低的 NMDA 分数梯度可能有助于实现 “点火” 样动力学的观点。

研究讨论

1. 皮层活动的动态变化与意识感知：模型能够跟踪神经活动的时空变化，刺激从 V1 传播到其他区域，早期感觉区域活动短暂，后期额顶区域出现 “点火” 和持续活动，且活动模式从动态向稳定转变。这与全局工作空间理论中关于意识感知的预测相符，即突然的网络活动对应于信息在大脑中的广播，标志着刺激进入意识。然而，早期感觉皮层在意识感知中的作用仍存在争议，本模型中早期感觉区域在试验后期不表现出双峰活动，对维持工作记忆中的意识感知并非必需。
2. 意识访问的网络、细胞和突触机制：基于动态系统理论，研究确定了 “点火” 的动态分叉机制，即系统在刺激作用下从一个稳定状态转变到另一个稳定状态。在宏观层面，意识感知表现为额顶网络的突然活动，该活动能维持刺激的连贯表示并对下层感觉区域进行自上而下的调制。NMDA 受体在 “点火” 现象中起关键作用，其在树突中的活动增强了钙尖峰传播到胞体的可能性，与刺激检测和皮层动力学密切相关。
3. AMPA 和 NMDA 受体的作用机制与实验验证：许多研究表明早期视觉区域依赖 AMPA 受体进行快速刺激编码，而关联区域的 NMDA 受体对工作记忆至关重要，但人类解剖学研究却发现相反的 NMDA/AMPA 比例沿层级变化模式。本模型通过整合局部和区域间投影，揭示了为复制实验中观察到的全局动力学，需要在局部连接中同时存在 NMDA 和 AMPA 受体，且前馈通路中 AMPA 受体占主导，反馈通路中 NMDA 受体相对更丰富。这一预测通过体内放射自显影实验得到验证，但仍有一些预测（如 NMDA 介导的兴奋从区域间前馈连接到反馈连接再到局部循环连接逐渐增加）有待进一步实验测量。
4. 模型在意识研究中的地位与展望：本模型属于 GNW 理论框架，与之前的计算模型不同，它基于介观连接组数据构建，能对检测任务中的全脑活动和受体分布进行预测。未来的工作可以进一步探究模型在其他实验范式（如掩蔽、注意瞬脱和双眼竞争等）中的表现，以及整合更多特征（如层特异性组织、抑制细胞类型差异、神经元形态和轴突延迟等），以更深入地理解意识的神经机制。同时，通过与其他意识理论（如综合信息理论 IIT）的比较和整合，可以为意识研究提供更全面的视角。

研究结论

研究构建的灵长类皮层连接组动态模型成功解释了灵长类在评估意识访问任务中的时空活动和行为的显著结果。模型预测前馈兴奋性连接应以 AMPA 受体为主，以实现刺激相关活动的快速传播，而局部循环连接和反馈投射中的 NMDA 受体对于 “点火” 和伴随意识访问的持续活动至关重要。该模型调和了关于 AMPA 和 NMDA 受体沿皮层层级相对比例的看似矛盾的解剖学和生理学数据，朝着跨层次（网络、细胞和突触机制）的意识理论迈出了一步。