线粒体蛋白 TMEM11 调控 Th1 细胞功能的新发现：从机制到疾病关联

本文发现线粒体内膜蛋白 TMEM11 调节 Th1 细胞反应，影响线粒体形态和功能，为免疫细胞代谢研究提供新视角。

　　

在生命科学和健康医学领域，自身免疫疾病严重影响着人们的健康。效应辅助性 T 细胞是多种自身免疫疾病的主要诱因，深入了解调节自身反应性 T 细胞功能的机制，对改善自身免疫疾病的诊断和治疗至关重要。

T 细胞在静止或分化过程中，营养需求和代谢程序差异显著。静止的幼稚和记忆 T 细胞依赖氧化磷酸化，而效应 T 细胞则以糖酵解为主，为细胞生长和增殖提供物质基础。线粒体在这一过程中起着关键作用，其生物发生和形态会随着 T 细胞状态的变化而改变。然而，目前对于线粒体在效应 T 细胞功能中的具体作用，尤其是线粒体嵴结构对其功能的影响，仍知之甚少。

研究人员利用杂交小鼠多样性面板（HMDP）进行正向遗传学筛选，该面板由约 100 个近交系组成，在相同的特定病原体 - free 条件下饲养并喂食相同饮食，减少了环境因素的干扰。通过对 107 个近交系小鼠脾细胞的培养和细胞因子产生情况的检测，结合全基因组单核苷酸多态性（SNP）分析，研究人员发现了四个与细胞因子表达相关的遗传位点，并从这些位点包含的约 100 个蛋白质编码基因中筛选出候选基因。

在众多候选基因中，线粒体内膜蛋白 TMEM11 脱颖而出。TMEM11 最初在果蝇中被鉴定为线粒体裂变因子，后来发现它能调节线粒体嵴长度。研究表明，在小鼠 T 细胞中外源表达 TMEM11 会显著影响 IFN-γ 的表达，在人类 CD4⁺细胞中敲低 TMEM11 则会降低 IFN-γ 的表达，这表明其功能在人和小鼠 T 细胞中具有保守性。

为了深入研究 TMEM11 在 T 细胞中的作用，研究人员构建了 Tmem11^?/?小鼠模型。研究发现，Tmem11^?/?小鼠在体重、生存、生育和寿命等方面均无明显缺陷，CD4⁺和 CD8⁺ T 细胞的发育和稳态也正常。然而，Tmem11^?/? Th1 细胞的 IFN-γ 表达却大幅降低，而 Th1 谱系特异性转录因子 TBET 的表达未受影响。这表明 TMEM11 的缺失并不影响 Th1 细胞的整体分化程序，但选择性地损害了其效应功能。

通过实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型，研究人员进一步验证了 TMEM11 在 Th1 细胞中的生理作用。EAE 是一种由 Th1 和 Th17 细胞共同参与发病的自身免疫疾病。实验结果显示，Tmem11^?/?小鼠在 EAE 模型中临床症状明显改善，Th1 细胞中 IFN-γ 等细胞因子的表达减少，这表明 TMEM11 在 Th1 细胞介导的自身免疫疾病中起着重要作用。

为了探究 TMEM11 影响 Th1 细胞功能的机制，研究人员对 Tmem11^?/? Th1 细胞进行了转录组分析。结果发现，TMEM11 的缺失选择性地降低了与炎症和趋化相关的基因集的表达，而不影响整体 Th1 转录程序。进一步分析发现，C-C 基序趋化因子配体（CCL）家族的转录显著减少，包括 Ccl3、Ccl4、Ccl5 和 Ccl9 等。这些结果表明，TMEM11 通过影响 Th1 细胞中特定基因的转录，调控其效应功能。

线粒体嵴的正常结构对于维持线粒体的正常功能至关重要。TMEM11 与线粒体嵴组织系统（MICOS）复合物中的 MIC60 相互作用，在维持嵴的结构方面发挥着关键作用。研究发现，Tmem11^?/? Th1 细胞的线粒体嵴结构发生了显著变化，嵴长度和数量减少，宽度增加，这导致线粒体呼吸功能受损，线粒体活性氧（mtROS）生成增加。

mtROS 在 T 细胞中具有双重作用，适量的 mtROS 对 T 细胞激活有益，而过量的 mtROS 则会对 T 细胞功能产生负面影响。在 Tmem11^?/? Th1 细胞中，过量的 mtROS 导致细胞内氧化应激增加，GSH/GSSG 比值降低。通过使用抗氧化剂 N - 乙酰 - L - 半胱氨酸（NAC）处理 Tmem11^?/? Th1 细胞，发现 IFN-γ 的产生得到了显著恢复，这表明过量的 mtROS 是导致 Tmem11^?/? Th1 细胞效应功能下降的重要原因。

乙酰辅酶 A（acetyl-CoA）在细胞代谢和基因调控中起着关键作用，它既参与能量生成、代谢中间产物的合成，也是组蛋白乙酰化的辅助因子。研究发现，Tmem11^?/? Th1 细胞中 H3K9 的乙酰化水平显著降低，而添加外源乙酰 - CoA（如醋酸钠）或抑制脂肪酸合成（如使用 TOFA 或 C75）可以恢复 H3K9 的乙酰化水平和 IFN-γ 的产生。这表明 TMEM11 缺失导致的过量 mtROS 改变了乙酰 - CoA 的代谢流向，使其更多地用于脂肪酸合成，而非组蛋白乙酰化，从而影响了 Th1 细胞的功能。

为了进一步验证 mtROS 对乙酰 - CoA 代谢流向的影响，研究人员用不同浓度的细胞外 H₂O₂处理 Th1 细胞，结果发现细胞内 ROS 水平升高，IFN-γ 产生减少，H3K9 乙酰化水平降低，中性脂质水平增加，这些表型与 Tmem11^?/? Th1 细胞相似。此外，抑制线粒体呼吸链复合物 I（如使用鱼藤酮）也能产生类似的效果，而抑制复合物 II 则无此作用。这些结果表明，增加的 mtROS 足以改变乙酰 - CoA 的代谢流向，使其从组蛋白乙酰化转向脂肪酸合成。

尽管该研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性。例如，TMEM11 在 Th1 细胞中的特异性作用机制仍不明确，尽管它在多种效应 T 细胞亚型中广泛表达，但只有 Th1 细胞的功能受到显著影响。此外，虽然研究确定了 mtROS 在调节乙酰 - CoA 代谢流中的作用，但具体影响组蛋白乙酰化的 mtROS 敏感步骤仍有待确定。

总体而言，该研究首次揭示了线粒体内膜蛋白 TMEM11 在调节 Th1 细胞效应功能中的重要作用。TMEM11 通过维持线粒体嵴的正常结构，影响线粒体呼吸和 mtROS 的产生，进而调节乙酰 - CoA 的代谢流向，最终影响 Th1 细胞中细胞因子的表达和功能。这一发现为深入理解免疫细胞代谢和自身免疫疾病的发病机制提供了新的视角，也为开发针对自身免疫疾病的新型治疗策略提供了潜在的靶点。未来的研究可以进一步探究 TMEM11 在其他免疫细胞中的作用，以及其在不同疾病状态下的调控机制，为生命科学和健康医学领域的发展做出更大的贡献。