调控 WNT 信号通路优化人多能干细胞来源造血祖细胞功能

为解决 hPSCs 在血液学研究和应用受限问题，研究人员开展 hPSC-HPCs 相关研究，发现调控 WNT 通路可改善其功能。

　　人多能干细胞（hPSCs）理论上能够分化产生任何造血谱系，这为疾病建模、药物筛选和细胞治疗带来了机遇。然而，人类对造血干细胞 / 祖细胞（HSPCs，处于所有造血谱系顶端）特化所需的信号通路了解不足，极大地限制了 hPSCs 在血液学研究和应用中的潜力。转录组分析显示，在 hPSCs 来源的造血祖细胞（hPSC-HPCs）成熟过程中，WNT 信号通路存在异常调控，这导致线粒体活性升高、HOX基因调控异常、自我更新能力丧失以及过早分化。这些缺陷部分归因于 WNT 靶基因CDX2的激活。晚期抑制 WNT 信号，可提高 hPSC-HPCs 的产量、自我更新能力、多谱系分化能力，并改善其转录和代谢特征。对转录因子（TF）可及染色质进行全基因组定位发现，hPSC-HPCs 中髓系 TF 结合基序显著富集，这可能是其髓系偏向谱系潜能的基础。研究结果揭示了人类 HSPCs 特化过程中 WNT 信号通路此前未被认识的动态需求。利用小分子调节 WNT 通路，能够使 hPSC-HPCs 与内源性造血干细胞（HSCs）之间的分子差异趋于正常，为改善 hPSC-HPCs 的分化和功能提供了一种有前景的方法。