综述：揭示皮肤 T 细胞淋巴瘤中细胞肿瘤微环境的作用及其提供的治疗靶点

这篇综述聚焦皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL），探究肿瘤微环境在其诊疗中的关键作用及相关靶点。

　　### 皮肤 T 细胞淋巴瘤概述
皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）是一类非霍奇金淋巴瘤，主要侵袭皮肤，在诊断时通常无皮肤外受累迹象。蕈样肉芽肿（Mycosis fungoides，MF）和 Sezary 综合征（Sézary Syndrome，SS）是其最常见的亚型。由于 CTCL 的临床表现与炎症性皮肤病如银屑病、湿疹相似，诊断颇具挑战，常需结合临床病理，通过皮肤活检中不典型 CD4⁺T 细胞（CD45RA^-，CDw29⁺）的浸润情况来确诊。

近年来，单细胞 RNA 测序（sc-RNA seq）技术的发展提高了对恶性 T 细胞克隆的识别能力，有助于提升诊断准确性和预后评估水平。然而，CTCL 的发病机制仍不明确。越来越多的证据表明，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）在 CTCL 的发病和进展中起着关键作用，其由多种细胞类型、细胞外基质和血管等组成，深入了解 TME 有助于揭示肿瘤发生发展的机制，为治疗提供新方向。

TME 中的关键细胞及其相互作用

1. T 细胞：在 CTCL 中，T 细胞的功能和状态对疾病进展影响重大。
   • CD4⁺T 细胞：Th1/Th2 辅助细胞在疾病早期，MF 以 Th1 型细胞浸润为主，分泌 IL-2、IFNγ、IL-12 和 TNF-β 等细胞因子，呈现出强大的抗肿瘤免疫反应。随着病情进展，Th1 细胞因子产生减少，Th2 细胞因子如 IL-4、IL-5、IL-10 和 IL-13 主导 TME，促进体液免疫，引发 IgE 和 IgG4 亚型转换。这种 Th1/Th2 平衡的改变影响治疗选择，例如 IL-12 和干扰素 α、γ 治疗可改善皮肤病变，而阻断 IL-4 的药物却可能加重症状，目前 Th1/Th2 失衡假说与疾病的关系仍有待进一步明确。调节性 T 细胞（Tregs）在 MF 不同阶段的比例有所变化，在斑块期比例相对稳定，肿瘤期则显著下降，提示其具有抗肿瘤作用。但也有研究表明存在非常规 Tregs，恶性 CD4⁺细胞可能转化为 Treg 表型，Tregs 在 MF/SS 进展中的作用还需深入研究。
   • CD8⁺T 细胞：即细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs），在疾病进展过程中数量逐渐减少。早期虽部分激活，但易呈现耗竭表型，高表达 PD-1、TIGIT 和 TIM-3 等抑制性受体，其耗竭与预后不良相关。不过，CD8⁺T 细胞浸润 TME 通常与较好的预后相关，但不同患者之间存在差异，还需进一步研究。
   
   
2. 巨噬细胞：巨噬细胞具有不同的极化状态，M1 巨噬细胞分泌 IL-12 和 IL-23，激活 Th1 反应，发挥抗肿瘤作用；而 M2 巨噬细胞受 Th2 细胞分泌的 IL-4、IL-10 和 IL-13 诱导，极化形成肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），促进肿瘤发展。在 MF 和 SS 病变中，M2 巨噬细胞数量显著增加，抑制或清除这些细胞可改善患者预后。
3. B 细胞：研究发现，在晚期 MF 患者中，MS4A1 基因（编码 CD20）表达上调，CD20⁺B 细胞数量增多，但不同研究结果存在差异。调节性 B 细胞（Bregs）在 CTCL 中的作用尚不明确，晚期 MF 患者中产生 IL-10 的 Bregs 减少，提示其可能参与疾病进展。
4. 成纤维细胞：成纤维细胞可分泌多种细胞因子，促进肿瘤生长和转移，被称为癌症相关成纤维细胞（CAFs）。MF 病变中的成纤维细胞高表达成纤维细胞激活蛋白 -α（FAP-α），通过 STAT3-CCL2 信号通路诱导免疫抑制。此外，CAFs 还能通过上调 CXCL12，保护早期 MF 恶性细胞免受阿霉素的抗癌作用。
5. 树突状细胞（DCs）：DCs 具有异质性，包括常规 DCs（cDC1 和 cDC2 亚型）、浆细胞样 DCs（pDCs）、炎症性 DCs 以及皮肤驻留 DCs（表皮 LCs 和真皮 DCs）。在 CTCL 中，pDCs、LCs 和 DDCs 数量增加，且大多处于未成熟状态，无法有效呈递抗原激活 Th1 细胞，反而激活 Tregs，诱导免疫耐受，其异常成熟可能与肿瘤来源的 IL-10 有关。
6. 角质形成细胞：角质形成细胞在正常情况下可激活促炎细胞因子分泌，招募 Th1 细胞，发挥抗肿瘤作用。但在 CTCL 病变中，Th2 细胞分泌的 IL-4 和 IL-13 可诱导成纤维细胞产生 periostin，进而促进角质形成细胞分泌 IL-25 和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），激活恶性 T 细胞的 STAT5 基因，导致其过度增殖和 Th2 细胞因子分泌增加。同时，恶性 T 细胞分泌的细胞因子还可导致角质形成细胞 STAT3 上调，引发细胞增生，以及皮肤屏障功能受损。
7. 内皮细胞（ECs）：CTCL 中血管生成增强，CXCL12-CXCR4 和 Ang2-Tie 信号通路分别在 MF 和 SS 中促进 EC 激活和增殖。血管内皮生长因子（VEGFs）及其受体（VEGFRs）在晚期 CTCL 皮肤病变中显著上调，其中 VEGFC 可促进淋巴管生成和淋巴结转移。恶性 T 细胞异常激活 JAK3/STAT5 通路，表达淋巴毒素 α（LTα），刺激 IL-6 的自分泌，这些参与血管生成和淋巴管生成的配体、受体以及 IL-6 和 LTα 共同促进新血管形成，成为潜在的治疗靶点。
8. 髓源性抑制细胞（MDSCs）：MDSCs 具有免疫抑制功能，促进肿瘤发生。在 CTCL 中，MDSCs 的研究相对较少。有研究发现，MF 患者疾病分期与 MDSCs 尤其是粒细胞样 MDSCs（G-MDSCs）的增加相关，其可作为 MF 的潜在生物标志物。
9. 自然杀伤细胞（NKs）：NK 细胞是肿瘤免疫中的重要效应细胞，但在 CTCL 中，皮肤病变中 CD4⁺T 细胞分泌的 IL-15 导致 NK 细胞数量增加，却与不良预后相关。NK 细胞与 CTCL 细胞的相互作用使其功能异常，皮肤独特的细胞和分子环境阻碍了 NK 细胞发挥有效作用。
10. 嗜酸性粒细胞：嗜酸性粒细胞在斑块和斑片期 MF 中较少见，在肿瘤性病变中增多，其数量和 IgE 水平可作为疾病进展的预后指标。Th2 细胞分泌的 IL-4、IL-9 和 IL-13 可刺激嗜酸性粒细胞，T 细胞来源的 IL-5 和高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）促使其在病变部位积聚，STAT3 和 STAT5 的激活与嗜酸性粒细胞的募集有关，其在促进肿瘤生长中的作用有待进一步研究。
11. 中性粒细胞：中性粒细胞是血液中数量最多的白细胞，在 CTCL 早期，血液中的中性粒细胞即被激活，T 细胞分泌的 IL-8 和白三烯 B4（LTB4）可激活和引导中性粒细胞，提示 T 细胞与中性粒细胞之间存在相互作用。MF 和 SS 病变中，恶性 T 细胞异常表达 IL-17，招募的中性粒细胞功能受损。目前，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）正被用于 MF 的预后评估。
12. 肥大细胞：肥大细胞在 CTCL 肿瘤周边显著增多，与疾病进展密切相关。其通过释放血管内皮生长因子（VEGFs）等促血管生成因子，促进肿瘤生长。

针对 TME 的治疗方法

由于 CTCL 具有异质性，为患者提供个性化治疗极具挑战。近年来，针对 TME 不同成分的新型疗法展现出良好的前景。

1. 单克隆抗体（mAbs）：多种单克隆抗体被用于 CTCL 治疗。阿仑单抗（Alemtuzumab）可结合 CD52 蛋白，耗竭表达 CD52 的 T 细胞、B 细胞和 NK 细胞，在 SS 患者中可诱导长期缓解，但对 MF 患者效果不佳。brentuximab vedotin 以 CD30 为靶点，与 CD30 结合内化后释放单甲基奥瑞他汀 E（MMAE），破坏微管网络，诱导细胞凋亡，已获 FDA 批准用于治疗 CD30⁺的 MF 患者。mogamulizumab 靶向 CCR4，选择性结合 CCR4 的 N 端，诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），获批用于复发 / 难治性 MF 或 SS 的治疗。lacutamab 针对 KIR3DL2（CD158k），目前正在进行多队列 2 期临床试验；Zanolimumab 结合 CD4，使 CD4⁺T 细胞失活甚至凋亡，已完成 2 期临床试验。
2. 免疫检查点抑制剂：免疫检查点抑制剂通过调节免疫反应发挥作用。PD-1/PD-L1（Programmed Cell Death-1/Programmed Cell Death Ligand-1）轴在 CTCL 中研究较多，PD-1 在恶性 T 细胞中高表达，其与 PD-L1 结合可导致 T 细胞失活和肿瘤细胞免疫逃逸。不同研究对 PD-1/PD-L1 轴在 CTCL 中的作用存在争议，其可作为预后指标。在 SS 患者的体外研究中，阻断 PD-1 可逆转免疫系统损伤，但在 MF 患者中却可能导致疾病进展。CTLA-4（Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4）是一种共抑制受体，与配体 B7 结合后抑制 T 细胞激活。MF 患者外周血单个核细胞（PBMCs）中 CTLA-4 表达较高，但 SS 患者恶性 T 细胞中 CTLA-4 表达差异不明显。目前已有使用伊匹木单抗（Ipilimumab）治疗 MF 和 SS 患者的病例报告。针对 CD47-SIRPα 轴的单克隆抗体和拮抗剂也在研究中，TTI-621 可阻断 “别吃我” 信号，增强肿瘤细胞的吞噬作用，还可与 PD-L1 抑制剂联合使用提高疗效。
3. 免疫毒素（ITs）：免疫毒素由单克隆抗体片段与具有细胞毒性的蛋白质融合而成。地尼白介素（Denileukin Diftitox）是 IL-2 与白喉毒素的融合蛋白，靶向 IL-2 受体（IL-2R）的 CD25 亚基，经受体介导的内吞作用进入细胞，诱导恶性细胞凋亡，同时降低 MDSC 功能。CCR4-IL2 IT 同时靶向 CCR4 和 CD25，可耗竭 CCR4⁺和 CD25⁺的 CTCL 细胞，增强患者的抗癌免疫反应。Resimmune 来源于针对 T 细胞共刺激分子 CD3ε 链胞外区域的白喉毒素，曾在中期 CTCL 患者中显示出一定疗效，但目前缺乏其疗效和安全性的最新数据。
4. Toll 样受体（TLR）激动剂：TLR 属于模式识别受体（PRRs），激活后可刺激先天和适应性免疫。TLR7 在 MF 皮肤样本中表达较低，可作为预后指标。咪喹莫特（Imiquimod）是 TLR-7 激动剂，局部应用可刺激 IFN-α、TNF-α、IL-1 和 IL-6 等抗肿瘤细胞因子的分泌，对早期 MF 患者的局部病变有效。Resiquimod 是 TLR-7/8 激动剂，可刺激 IFN-α、IL-12 和 IL-15 的产生，对早期 CTCL 患者的皮肤病变有显著缩小作用。TLR-9 激动剂（CpG ODN）可诱导 CD8⁺T 细胞产生，促进 MF 患者的全身肿瘤消退。
5. mTOR 抑制剂：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种蛋白激酶，在癌症发病机制中起关键作用。依维莫司（Everolimus）是 mTORC1 抑制剂，在 MF 患者的 2 期临床试验中显示出 43% 的缓解率和良好的安全性，但仍需进一步临床试验验证。
6. Mucin 1（MUC1）抑制剂：MUC1 在正常细胞中起保护作用，在癌细胞中过度表达，促进转移和抑制凋亡。用 MUC1 抑制剂治疗 CTCL 可诱导癌细胞凋亡，与地西他滨联合使用可增强疗效。
7. 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（HDIs）：HDAC 可去除组蛋白的乙酰基，影响基因表达。伏立诺他（Vorinostat）是 I 类和 II 类 HDIs，可使乙酰化蛋白积累，导致细胞周期停滞、凋亡和抑制血管生成，已获 FDA 批准用于治疗难治性 CTCL 患者。罗米地辛（Romidepsin）是 I 类选择性 HDIs，可使细胞周期停滞和凋亡，下调促生存基因表达，也已获 FDA 批准用于治疗 CTCL。Resminostat 是一种口服的 1、2b 和 4 类 HDIs，目前正在进行用于 MF 或 SS 患者维持治疗的 2 期临床试验。
8. 蛋白酶体抑制剂（PIs）：蛋白酶体负责细胞内不必要蛋白质的降解，抑制蛋白酶体可导致癌细胞死亡。硼替佐米（Bortezomib）是首个 FDA 批准的 PI，可抑制蛋白酶体和 NF-κB 激活，诱导肿瘤细胞凋亡。体外研究表明，硼替佐米可抑制 TGF-β1、IL-10 和 CXCR4 的表达，降低 CTCL 细胞的存活率。其单药治疗 CTCL 的缓解率约为 70%，且安全性良好，与其他药物联合使用可增强疗效。
9. B 细胞疗法：部分 MF 患者淋巴瘤病变中的 T 细胞浸润存在 CD20 阳性表达，使用利妥昔单抗（Rituximab）治疗未能使疾病缓解，B 细胞耗竭疗法在 CTCL 中的应用还需进一步研究。
10. 其他疗法：富马酸二甲酯（Dimethyl Fumarate，DMF）具有免疫调节作用，可通过抑制 NF-κB 诱导 CTCL 细胞凋亡，在 MF 和 SS 患者中均显示出一定疗效，且在晚期 CTCL 皮肤病变中效果更佳，其良好的耐受性使其有望与其他药物联合治疗。来那度胺（Lenalidomide）是沙利度胺的衍生物，可诱导细胞因子和细胞 TME 的改变，在约三分之一的 CTCL 患者中可诱导部分缓解，但其在 CTCL 中的具体作用机制尚不清楚。Janus 激酶 - 信号转导和转录激活因子抑制剂（JAK-STAT Inhibitors）可调节 JAK-STAT 信号通路，该通路在 CTCL 患者中失调，已有研究显示其在 MF 患者中的缓解率可达 45%，但仍需更多大规模前瞻性随机临床试验验证。针对肥大细胞的治疗方法包括消除肥大细胞、促进其抗肿瘤活性或改变其分泌产物的作用，但目前在 CTCL 中尚无相关临床数据。嵌合抗原受体 T 细胞（CAR）疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中前景广阔，针对 CTCL 的 CAR T 细胞疗法正在研究中，已确定了 CD4、CD47、CD30、CCR4、TAG-72 和 CD37 等潜在靶点，但仍面临一些挑战。

结论

TME 在 CTCL 的进展中起着关键作用，与疾病从早期到晚期的转变密切相关。TME 主要通过免疫抑制的细胞和分子机制促进肿瘤生长，因此治疗的关键在于转向促炎机制并清除恶性细胞。肿瘤细胞与浸润细胞相互作用，尽管浸润细胞最初可能具有抗肿瘤能力，但会被恶性细胞操纵而失去活性。深入了解 CTCL 早期和晚期的细胞相互作用复杂性，以及病变内免疫细胞的精确表型，有助于确定未来治疗的潜在靶点，实现个性化治疗。然而，MF/SS 与其他皮肤病的鉴别诊断仍然困难，准确识别 TME 中的恶性细胞群体和其他细胞类型，对于提高疾病的诊断、预后评估和治疗水平至关重要，这也为 CTCL 的研究和治疗开辟了新的方向。