综述：小儿丙型肝炎感染的最新进展

这篇综述聚焦小儿丙型肝炎（HCV），介绍其筛查、诊断和治疗的新进展及挑战。

　　

小儿丙型肝炎感染的最新进展

丙型肝炎病毒（HCV）感染在美国呈持续上升态势，已然成为重大的公共卫生难题。全球范围内，约有 5000 万人患有慢性 HCV 感染，每年新增感染人数约 100 万，2022 年约 24.2 万人因丙型肝炎离世，死因多为肝硬化和肝细胞癌。随着直接抗病毒药物（DAA）的问世，丙型肝炎的治愈成为可能，世界卫生组织（WHO）也因此设定了到 2030 年消除 HCV 的目标。不过，要实现这一目标，还面临诸多挑战，比如实施有效的筛查策略、缩小检测与治疗之间的差距等。本文围绕小儿 HCV 感染，对其病毒学、流行病学、筛查诊断、治疗等方面的最新进展展开综述。

丙型肝炎病毒学、流行病学和传播

HCV 属于黄病毒科单链 RNA 病毒，基因型多样，至少有 7 种基因型及多个亚型。不同基因型在全球的分布存在显著差异，如基因型 1 在全球最为普遍，在美国和欧洲占主导地位；南亚地区基因型 3 流行率最高；东亚是基因型 2 和 6 的高发区；北非和中东则以基因型 4 感染为主。2015 年，在刚果民主共和国还发现了基因型 7 这一新的 HCV 谱系。

注射吸毒（IDU）是成年人感染 HCV 的主要危险因素，全球约 43.6%（33.9% - 52.5%）的新增 HCV 感染由不安全的注射吸毒行为导致，美国和中国的注射吸毒人群中 HCV 感染人数在全球占比近 80%。对于儿童而言，围产期传播是主要风险因素。2018 年，WHO 估计全球有 326 万儿童和青少年患有慢性 HCV 感染。此外，性接触、医疗操作、医护人员针刺伤、不规范纹身以及共用被感染血液污染的个人物品等也可传播 HCV。

近年来，美国的阿片类药物流行，使得成人和青少年中的 HCV 感染病例不断增加，20 - 39 岁生育年龄人群的慢性感染病例数最多。孕期 HCV 感染率在 2016 - 2020 年增加了 20%，2000 - 2019 年更是增长了近 10 倍，孕期 HCV 血清阳性率约为 1.2%。研究表明，HCV 抗体反应阳性且 HCV RNA 可检测到的孕妇，在未感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的情况下，围产期母婴传播风险为 5.8% - 7.2%；若合并 HIV 感染且控制不佳，传播风险则升至 10.8% - 12.1%。降低 HIV 病毒载量可减少合并感染孕妇的 HCV 围产期传播风险。2021 年，美国 28 个州向疾病控制与预防中心（CDC）报告了 199 例围产期 HCV 病例，但实际病例数可能远不止于此。分娩前胎膜破裂时间过长（>6 小时）、使用胎儿内部监测以及孕期母体 HCV 病毒血症水平高等因素，均会增加 HCV 母婴传播风险。不过，HCV 病毒载量阴性也不能完全排除母婴传播风险。剖宫产并不能预防围产期传播，母乳喂养也不会增加传播风险，除非乳头有出血或皲裂，否则不建议停止母乳喂养。

自然史

相较于通过其他途径感染的青少年和成年人，围产期感染 HCV 的儿童自发清除病毒的情况更为常见。约 20% - 40% 的围产期感染儿童在 5 岁前病毒可转阴，近期研究显示这一比例约为 65.9%，且多数在 2 岁前实现。而青少年和成年人进展为慢性感染的比例超过 70%。2 岁以下儿童早期病毒清除可能与较高的丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平有关，其潜在机制有待进一步研究。HCV 的自发病毒清除受宿主和病毒多种因素影响。病毒方面，基因型 3 HCV 以及白细胞介素 28B rs12979860 单核苷酸多态性（SNP）与清除率增加相关。宿主因素包括母亲和儿童的人类白细胞抗原（HLA）I/II 类等位基因、杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）基因以及 KIR - 配体结合多态性等。此外，慢性 HCV 感染儿童的循环自然杀伤（NK）细胞（CD56⁺ CD3）和其他淋巴细胞表型与健康儿童存在显著差异，这凸显了免疫反应差异在决定儿童疾病结局中的重要性。

HCV 感染通常无症状且进展缓慢，可持续数十年。这种无症状感染的高 prevalence 可能导致对 HCV 真实公共卫生负担的低估，也凸显了有效筛查策略的重要性。有症状时，急性期表现为疲劳、发热、肌痛等非特异性症状，慢性期则有疲劳、腹痛、肝肿大等症状。HCV 引发的暴发性肝衰竭较为罕见。慢性 HCV 感染儿童的血清转氨酶水平可能升高，提示肝脏疾病在数十年间逐渐进展。肝活检的炎症程度与疾病持续时间相关，约 10% 的儿童会出现肝肿大，且与 ALT 水平升高有关。

围产期感染 HCV 发展为肝硬化和晚期肝病的终生风险尚不确定。有研究报道，中位随访 33 年时，这一比例高达 30%，但总体而言，成年前进展为严重疾病并不常见，尤其是没有其他合并症的儿童。肥胖、合并 HIV 或乙肝病毒（HBV）感染、恶性肿瘤、贫血以及饮酒、静脉吸毒、无家可归、监禁等高风险行为，都与疾病严重程度增加和不良结局相关。儿童肝细胞癌（HCC）极为罕见，报告的年龄标准化发病率为 0.24 - 0.65/1,000,000，且几乎都发生在肝硬化患者中。与成人相比，儿童的肝外表现较少见，如膜增生性肾小球肾炎、甲状腺功能障碍、自身免疫性甲状腺疾病以及非特异性抗核抗体等。

筛查和诊断

鉴于生育年龄人群中 HCV 感染率上升，且孕期检测率持续较低，2018 年美国感染病学会（IDSA）和美国肝病研究协会（AASLD）倡导对孕妇进行普遍 HCV 筛查，这一建议随后得到了美国预防服务工作组（USPSTF）、CDC 和美国妇产科医师学会的认可。孕期普遍筛查 HCV 有助于识别感染母亲，为其提供及时治疗和长期护理，同时也能对婴儿实施预防策略，包括早期诊断和后续监测。

CDC 也更新了对围产期暴露于 HCV 婴儿的筛查建议。2023 年，CDC 发布新声明，建议对所有 2 - 6 个月的暴露婴儿进行核酸检测（NAT）以检测 HCV。所有 HCV RNA 检测呈阳性的婴儿和儿童都应转诊至具有丙型肝炎管理专业知识的医疗服务提供者处。2 个月及以上 HCV RNA 检测阴性的婴儿，除非有临床需要，否则无需进一步随访。对于 7 - 17 个月围产期暴露但此前未检测的儿童，也建议进行 NAT 检测。此外，对于 18 个月及以上此前未检测的围产期暴露儿童，建议先进行丙型肝炎病毒抗体（anti - HCV）检测，若结果阳性再进行 HCV RNA 的 NAT 检测。

由于可能出现假阴性结果，2 个月前不能用 NAT 检测 HCV RNA 来诊断围产期 HCV 传播，因为出生后几周内检测到的 HCV RNA 可能是受母体血液污染或母体 HCV RNA 被动转移，而非婴儿新感染。同样，由于母体抗体的被动转移，围产期暴露儿童 18 个月前不应进行 anti - HCV 检测。这些新的婴儿 HCV 检测建议与孕期普遍筛查策略相契合，利用孕期和婴儿期频繁的医疗就诊机会，识别暴露婴儿并及时进行 HCV 诊断和护理，有望减少失访婴儿数量，助力实现 HCV 消除目标。

疾病监测

对慢性 HCV 感染儿童的初始评估包括排除其他肝病病因、评估疾病严重程度以及检测肝外表现。

通过定期体格检查和常规实验室评估，可以监测小儿 HCV 感染的疾病分期和进展。推荐的监测指标包括白蛋白、血清转氨酶（AST 和 ALT）、总胆红素、国际标准化比值（INR）、血小板计数以及每 6 - 12 个月检测一次的 HCV RNA 定量。若患者未发展为肝硬化，INR 可在基线时检测，必要时复查。

虽然肝活检仍是评估炎症和纤维化的金标准，但由于其具有侵入性且存在取样误差，在 DAA 时代，人们更倾向于使用非侵入性替代方法。非侵入性纤维化标志物和超声弹性成像在疾病分层方面显示出一定潜力，但仍需进一步验证。

对于疑似晚期肝病、有早期肝硬化家族史、HCC 家族史或疾病进展迅速的儿童，建议每年进行腹部超声检查，每半年检测一次甲胎蛋白（AFP）。对于肝硬化儿童，还应进行内镜监测食管静脉曲张等标准护理。

鉴于 HCV 与 HBV、HIV 存在共同的感染风险因素，建议同时检测 HBV（HBsAg 和 anti - HBc）和 HIV（anti - HIV）。同时，检测儿童对甲型肝炎和乙型肝炎的免疫力（分别检测 anti - HAV IgG 和 anti - HBs），对无免疫力的儿童进行疫苗接种。

治疗

2011 年，FDA 批准 DAA 用于成人慢性 HCV 感染的治疗，这是丙型肝炎治疗的关键转折点。此后，DAA 因其高效性和良好的耐受性，成为成人和儿童慢性 HCV 治疗的标准方案，取代了基于干扰素的治疗方案。目前，FDA 批准的 DAA 方案适用于 3 岁以上的 HCV 感染儿童，无论 HCV 基因型或疾病严重程度如何。这是因为 3 岁前儿童自发病毒清除率较高，且发生严重肝病的风险较低。AASLD - IDSA 指南建议在开始 DAA 治疗前，通过 NAT 检测 HCV RNA 以确认当前感染。

出现 HCV 感染肝外表现（如冷球蛋白血症、皮疹、肾小球肾炎、甲状腺异常等）的患者，应考虑早期接受 DAA 治疗，以降低长期发病和死亡风险。同样，对于肝纤维化晚期的患者，应告知其启动 DAA 治疗对预防疾病进展的益处。

DAA 主要根据作用机制和治疗靶点分为三类：非结构蛋白 3/4A（NS3/4A）蛋白酶抑制剂、NS5B RNA 聚合酶抑制剂和 NS5A 抑制剂。

目前，FDA 批准了 3 种用于儿童慢性 HCV 感染的 DAA 方案。索磷布韦 / 维帕他韦（Epclusa）治疗 12 周和格卡瑞韦 / 哌仑他韦（Mavyret）治疗 8 周，这两种方案均为口服泛基因型 DAA 组合，适用于初治或曾接受干扰素治疗、无肝硬化或代偿期肝硬化的儿童和青少年。既往接受过 DAA 治疗的儿童和青少年可能需要更长的治疗时间。这两种药物都包含两种 DAA，可完整治疗慢性 HCV 感染。Epclusa 由索磷布韦（一种 HCV 核苷酸类似物 NS5B 聚合酶抑制剂）和维帕他韦（一种 HCV NS5A 抑制剂）组成；Mavyret 由格卡瑞韦（一种 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂）和哌仑他韦（一种 HCV NS5A 抑制剂）组成。对于体重小于 45kg 或小于 12 岁的儿童，采用基于体重的给药方式。这两种药物的疗效均基于持续病毒学应答（SVR12）来评估，即治疗结束 12 周后 HCV RNA 检测不到。Mavyret 在 3 - 12 岁儿童临床试验中的 SVR12 率为 96%，12 岁以上青少年为 100%；Epclusa 在基因型 1 和 3 的青少年中的 SVR12 率分别为 93% 和 91%，在基因型 2、4 或 6 的青少年中为 100%，在儿童中的 SVR12 率也与之相似，基因型 1 和 3 分别为 93% 和 91%，基因型 2 和 4 为 100%。

来迪派韦 / 索磷布韦（Harvoni）被批准用于 3 - 17 岁基因型 1、4、5 或 6 感染的儿童，治疗时长为 12 周。与上述方案一样，既往接受过 DAA 治疗的儿童和青少年可能需要更长疗程。Harvoni 由来迪派韦（一种 NS5A 抑制剂）和索磷布韦（一种 HCV 核苷酸类似物 NS5B 聚合酶抑制剂）组成，三项支持该方案获批的儿童和青少年临床试验的总体 SVR12 率为 98%。

2019 年，FDA 批准索磷布韦联合利巴韦林用于治疗 3 岁及以上初治或既往接受过治疗、基因型 2 或 3、无肝硬化或代偿期肝硬化的儿童，但随着泛基因型、不含利巴韦林的 DAA 方案的出现，该方案已逐渐被取代。

治疗期间，应每 4 周监测一次白蛋白、血清转氨酶（AST 和 ALT）、总胆红素、全血细胞计数以及 HCV RNA 定量，直至治疗结束。达到 SVR12 后，无肝硬化的儿童和青少年除非有临床需要，否则无需持续监测；对于有肝硬化的患者，建议每 6 个月进行定期体格检查、常规实验室评估和超声检查。

咨询

向患者和家属及时提供关于 HCV 传播、自然史和治疗方案的准确可靠信息，对于消除他们对儿童 HCV 感染的恐惧至关重要。由于 HCV 与 IDU 和性传播途径相关，家属和患者常常感到羞愧，担心被歧视，在披露 HCV 感染情况时格外谨慎。护理人员也常对是否向学校工作人员和教练透露孩子的 HCV 状况表示担忧。在美国，没有联邦法律要求披露 HCV 感染情况，CDC 也未就此提供具体公共指导。实际上，HCV 不会通过日常接触传播，感染 HCV 的儿童应被允许无限制地全面参与学校活动，包括体育活动。

鼓励慢性丙型肝炎儿童保持 “健康肝脏”，即保持健康体重，因为肥胖与疾病严重程度增加和不良结局相关。同时，强烈建议儿童戒酒并避免注射吸毒，以减缓疾病进展。医疗服务提供者还应教育患者在治疗前、治疗期间采取正确措施和普遍预防措施，避免 HCV 传播，治疗成功后也要防止再次感染。

结论

WHO 制定的全球卫生部门战略旨在通过减少新感染和降低死亡率，到 2030 年消除病毒性肝炎。实现这一目标面临诸多关键挑战，如实施有效的筛查方案、缩小检测与治疗启动之间的差距、确保对受影响个体进行长期随访等。

为应对小儿 HCV 感染问题，美国采取了一系列策略，如对孕妇进行普遍筛查，对 2 - 6 个月围产期暴露婴儿进行 NAT 检测，以减少失访患者数量，促进及时治疗。未来，研发有效的 HCV 疫苗以降低母婴传播率是消除小儿 HCV 的重要研究方向；提高高危人群中青少年对 HCV 的认知和筛查率也十分关键，这些青少年往往难以获得医疗服务。

在全球消除 HCV 的努力中，降低治疗成本和提高治疗可及性也至关重要。许多公共和商业保险机构通常优先为晚期肝病患者提供治疗，而小儿患者中晚期肝病并不常见，这给医疗服务提供者带来了挑战，比如药物授权过程繁琐，保险医生缺乏 HCV 专业知识的同行评审以及耗时的要求，分散了医疗人员照顾患者的精力。虽然小儿 HCV 治疗的成本效益数据有限，但现有研究支持早期治疗，这有助于提高生活质量、降低并发症终生风险，并通过减少在儿童和青少年中的传播，降低 HCV 总体流行率。在缺乏简单解决方案的情况下，儿科医疗服务提供者需要全面了解当前的 HCV 指南和批准的治疗方案，积极倡导扩大治疗可及性。